СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.
Ю.С. Мардынский
Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Последние достижения в лечении больных злокачественными новообразованиями связаны, прежде всего, с разработкой методов раннего распознавания опухолей и совершенствованием мультимодальной терапии (1,7).
Роль ионизирующих излучений в этой комплексной терапии достаточно высока. Анализ состояния медицинской помощи показывает, что в индустриально развитых странах (США, Англия, Франция, Германия, Швеция, Япония и др.) около 70% онкологических больных получают лучевую терапию в виде основного, адъювантного, неоадъювантного и паллиативного лечения. Отмечается тенденция к возрастанию роли ионизирующих излучений, что связано с органосохраняющей направленностью этой терапии, позволяющей добиться выздоровления на фоне хорошей социальной и семейной реабилитации (1,7). Согласно статистическим данным о заболеваемости и смертности от злокачественных заболеваний, в России в 2000 году различные виды лучевой терапии получат более 110 000 пациентов с вновь установленным диагнозом. Но далеко не во всех случаях будет гарантирован полный успех лечения. Вот почему проблема повышения эффективности лучевой терапии приобретает важное социально-экономическое значение и требует постоянного внимания и поиска оптимальных средств ее решения.
Развитие современной радиационной онкологии (лучевой терапии) базируется на постоянном углублении знаний не только о биологии возникновения и развития злокачественных новообразований, клиническом течении заболевания, но и оценке реакций опухолевых и нормальных тканей организма на различные виды ионизирующих излучений. Радиационная онкология представляет собой сложную систему элементов, обеспечивающих реализацию метода лучевой терапии. Развитие и совершенствование различных направлений этой системы представляется актуальной задачей и, безусловно, позитивно сказывается на эффективности метода.
В настоящее время определяются три основных направления повышения эффективности лучевой терапии: пространственно-временная оптимизация лучевой терапии, развитие технических средств лучевой терапии, управление радиочувствительностью с помощью радиомодифицирующих агентов. Рассмотрим каждый из них.
Пространственно-временная оптимизация лучевой терапии предусматривает высокую степень индивидуализации режимов фракционирования и объемов облучения с учетом морфологической структуры, особенностей развития и стадии опухолевого процесса, соматического состояния больного ответной реакции на лечение (4). Наиболее интересным исследованием в этом плане является разработка методик динамического фракционирования, конформного, стереотаксического и разнообъемного облучения. Объем облучаемых тканей и методики фракционирования тесно связаны с кумулятивным биологическим эффектом. Варианты этих взаимоотношений могут быть оптимизированы путем использования методик сочетанной лучевой терапии.
Естественно решение проблемы пространственно-временной оптимизации невозможно без динамичного развития технических средств реализации лучевой терапии, обеспечивающих гарантию качества лучевой терапии.
Развитие технических средств. Основу технических средств, обеспечивающих современную лучевую терапию, составляют, как известно, гамма-терапевтические аппараты для дистанционной и контактной терапии, линейные ускорители. Последние могут быть использованы при лечении больных опухолями различных локализаций в 50-95% случаев (1).
Нет необходимости детально рассматривать роль вспомогательных средств, перечень которых достаточно большой. Роль эта очевидна. Подчеркнем, что ни одна номенклатура из этого перечня у нас не производится, поэтому для нашей страны вопросы качественного технического обеспечения лучевой терапии представляют наиболее болезненную проблему. Согласно меморандуму Ассоциации медицинских физиков России развитые страны "очень сильно" (почти на полвека) обошли нас в области медицинской физики, ядерно-физических технологий и аппаратуры для медицины" ("Мед. физика", 5-98).
В связи с тем, что отечественная промышленность в настоящее время, кроме гамма-терапевтического аппарата "Рокус" и нескольких типов ускорителей, другой аппаратуры и вспомогательного оборудования (симулятор, терапевтические дозиметры, коллимирующие, фиксирующие устройства и др.) не производит, говорить о гарантии качества лечения более чем у 100 000 граждан России, получающих лучевую терапию, не приходится. Разрыв в качестве лучевой терапии в ведущих специальных учреждениях России и большинстве онкологических диспансеров увеличивается. Реализовать методы конформного облучения даже в ведущих центрах не представляется возможным.
Преодоление полного технического отставания в традиционных методах лучевой терапии является сегодня самой актуальной и первоочередной задачей радиационной онкологии в России (5).
Что касается нетрадиционных методов лучевой терапии, то надежды на существенное развитие и совершенствование лучевой терапии связаны с использованием пучков тяжелых заряженных частиц (адронов - hadron).
Все тяжелые заряженные частицы, за исключением нейтронов, имеют сходные преимущества в чисто геометрических факторах распределения дозы по сравнению с традиционными (фотонное, электронное) видами излучений. Кроме геометрических преимуществ распределения дозы есть ряд особенностей радиобиологического плана, в наибольшей степени это относится к нейтронам, связанным с высокими значениями линейных передач энергии (ЛПЭ) тяжелых ядерных частиц, которые характеризуются более высокими по сравнению с традиционно использующимися видами излучения значениями относительной биологической эффективностью (ОБЭ) (9).
При использовании редкоионизирующей радиации терапевтический интервал часто оказывается очень узким, что не позволяет добиваться излечения опухоли без развития осложнений. Различные варианты использования плотноионизирующих излучений позволяют решить эту проблему. В наибольшей степени это относится к терапии тяжелыми ионами. Эта терапия характеризуется отличным дозовым распределением и высокими значениями ЛПЭ. Поскольку по этим параметрам тяжелоионная терапия имеет существенное преимущество по сравнению с протонной терапией, ожидается существенный выигрыш от ее использования в клинике (8).
В настоящее время в мире насчитывается 25 центров, использующих для лучевой терапии пучки различных (преимущественно протоны) частиц. Большинство из них используют пучки исследовательских физических ускорителей.
В России действуют 3 таких центра: в Дубне (на базе ускорителя ОИЯИ), в Москве (на базе ускорителя ИТЭФ), в Санкт-Петербурге (на базе ускорителя ИЯФ).
Мировой клинический опыт насчитывает более 19 тыс. пациентов, из них на долю отечественных центров приходится около 4 тыс. (1/5 часть). Наибольший опыт накоплен в офтальмологии и облучении внутричерепных мишеней.
Быстрые нейтроны, не имея преимуществ в отношении глубинного дозового распределения, более эффективны при лечении радиорезистентных опухолей благодаря радиобиологическим особенностям своего действия. К ним относится меньшая зависимость повреждения от фазы клеточного цикла, от степени насыщения клеток кислородом, низкая вероятность репарации сублетальных повреждений, слабая разница в радиочувствительности клеток различных опухолей по сравнению с фотонным излучением.
Уже установлено превосходство различных вариантов дистанционной нейтронной терапии над фотонной терапией при лечении опухолей слюнных желез, околоносовых пазух, неэпидермоидных и рецидивных опухолей головы и шеи, мягкотканных сарком, аденокарцином предстательной железы, паллиативном лечении меланом и опухолей прямой кишки. Требуются дальнейшие клинические исследования для решения вопроса о роли и месте нейтронного излучения в терапии больных раком молочной железы, остеогенной саркомой, плоскоклеточным раком головы и шеи и др.
Оптимальным представляется использование сочетанной гамма-нейтронной терапии с вкладом нейтронов в дозу радикального курса лучевой терапии 20-40%, что позволяет сохранить многие выгоды чисто нейтронного облучения и ослабить его недостатки, давая возможность резко расширить контингент больных, которым показан данный метод лучевой терапии (2). В настоящее время в мире более 20 центров занимаются исследованиями в области дистанционной нейтронной терапии онкологических больных. Совокупный опыт нейтронной терапии насчитывает более двадцати тысяч больных. В большинстве случаев речь идет о получении результатов, превосходящих традиционно используемые методики на 20-30% (3).
В России нейтронную терапию проводят 2 центра: ТОН РАМН (г. Томск), использующий ускоритель У-120 и МРНЦ РАМН, использующий в качестве источника реактор БР-10.
Реакторы являются перспективным источником нейтронов и для проведения нейтрон-захватной терапии (НЗТ). Суть данного метода заключается во введении в опухоль препаратов, содержащих нуклиды 10В или 134Gd с высоким сечением захвата тепловых нейтронов, и в последующем облучении опухоли тепловыми нейтронами (10).
Данный метод позволит излечивать даже тех пациентов, которые до настоящего времени являются инкурабельными, в частности, больных местно-распространенными глиобластомами мозга.
В США, Японии, Европейском союзе ведутся широкие работы по практическому использованию этого метода. Получены и результаты, подтверждающие эффективность нейтрон-захватной терапии.
Селективное управление радиочувствительностью. Весьма перспективным, сулящим значительный успех, представляется продолжение исследований по проблемам селективного управления радиочувствительностью тканей с помощью различных радиомодифицирующих агентов: гипер- и гипотермии, электроноакцепторных соединений, противоопухолевых лекарственных препаратов, радиопротекторов (кратковременной газовой гипоксии) и др.
Многочисленные публикации на эту тему подтверждают возможность существенного (на 20-30%) улучшения отдаленных результатов лучевой и комбинированной терапии злокачественных новообразований различных локализаций (9). Появился ряд новых исследований по этой проблеме. Как известно, опухолево-некротический фактор (ОНО) потенциально способен повредить клетки любой опухоли, если они остановлены в клеточном цикле и лишены возможности синтезировать белки, которые позволяют опухолевой клетке "защититься" от действия ОНФ. В этой связи лечебное применение ОНФ особенно перспективно в сочетании с другими агентами, которые способны останавливать клеточную пролиферацию и белковый синтез. Сотрудниками отдела лучевой терапии (МРНЦ РАМН) в начале 90-х годов была продемонстрирована в опытах на различных перевиваемых опухолях мышей особая эффективность сочетания ОНФ и лечебного воздействия гипертермии даже при температурно-временных режимах, которые самостоятельно практически не оказывали значительного повреждающего эффекта на клетки опухоли (нагревание до температуры 41°С продолжительностью до 30 минут), и на штаммах опухолей, которые не повреждаются одним воздействием ОНФ. Эти данные подтверждают обоснованность применения ОНФ при термо-лучевом лечении радиорезистентных форм злокачественных новообразований человека (11).
В последние годы усилился интерес к анализу роли продуктов ряда генов в радиочувствительности клеток опухоли. Показано, что более половины различных видов опухолей человека сопровождаются мутацией в гене р53. Продукты этого гена одновременно играют ключевую роль в ответе клеток на действие генотоксических агентов, в том числе и ионизирующей радиации. Мутации в гене р53 приводят к повышению радиорезистентности имеющихся опухолевых клеток. Было предложено использовать при лучевом или лекарственном лечении онкологических больных, в опухолевых клетках которых выявлена мутация гена р53, специальный химический блокатор (питифрин-альфа) функции этого гена в нормальных клетках "критических" систем организма, в результате чего будет уменьшаться возникшее различие в радиорезистентности нормальных и опухолевых клеток (6).
В нашем отделе в настоящее время начаты работы по оценке в экспериментах на животных перспективности такого подхода к лечению опухолей, несущих мутацию в гене р53. Другой возможностью преодоления такой резистентности клеток к действию ионизирующей радиации может быть запуск "обходных путей" апоптоза, например, за счет повреждения митохондрий опухолевых клеток действием продуцентов активных форм кислорода (АФК). В качестве такого перспективного для клинического применения продуцента АФК можно рекомендовать викасол (витамин К 3, менадион), для которого показано наличие радиосенсибилизирующего действия как при применении отдельно, так и в сочетании с витамином С в определенной пропорции. Мы проводим такие исследования в эксперименте на животных и планируем проведение начальных клинических испытаний при лучевом лечении больных с резистентными формами злокачественных новообразований (проф. А.Г. Коноплянников).
Не менее интересны и важны работы, посвященные поиску прогностических факторов, позволяющих приблизиться к индивидуальному планированию лучевого лечения по разработке новых технологий контактных и интраоперационных методов облучения и по сочетанному использованию ядерных частиц (протонов, нейтронов, нейтрон-захватного облучения).
В уходящем веке достигнуты определенные успехи в разрешении указанных проблем, уже получены новые данные как российских, так и зарубежных авторов, которые стали фундаментом для дальнейшего успешного научного поиска наиболее эффективных методов лучевой терапии больных злокачественными новообразованиями.
Список литературы:
1. Голдобенко Г. В., Костылев В.А. Актуальные проблемы радиационной онкологии и пути их решения. Москва, 1994.
2. Гулидов И.А. Сочетанная гамма-нейтронная терапия больных злокачественными новообразованиями с использованием быстрых нейтронов реактора. Дисс. докт., Обнинск, 1998.
3. Зырянов Д.И. и соавт. Дистанционная нейтронная терапия. Томск, 1991.
4. Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. Москва, 1986.
5. Киселева Е.С. и соавт. Современные направления совершенствования лучевой терапии. Ж. "Медрадиология", 1991. № 6.
6. Комарова Е.А., Гудков А.В. Супрессия р-53: новый подход в преодолении побочных эффектов противоопухолевой терапии. Ж. "Биохимия", 2000, т.65, вып.1, с.48-56.
7. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. Charman G. Hall Medical 2000, ВОЗ.
8. Мардынский Ю.С, Гулидов И.А., Дмитренко Ю.0. Место адронной терапии в лечении злокачественных заболеваний. Сборник докладов. Школа-семинар "Энергетика и Человек". Обнинск 1999.
9. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. Москва, 1992.
10. Beddoe A. Boron neutron capture therapy// Br.J.Radiol.-1997-v.70.-p.665-667.
11. Konoplyannikov A.G. et al. Antitumor synergism of ultrasound hyperthermia and tumor necrosis factor.- Strahlentherapie und Onkologie.-1990.-v.l66. №8.р.520.
