НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КОМБИНИРОВАННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ: РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ, ЕЁ ДОСТИЖЕНИЯ, НЕУДАЧИ И ПЕРСПЕКТИВЫ.
Г.В. Голдобенко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
В последние несколько десятилетий прогрессивное развитие клинической онкологии связано со становлением мультимодальной терапии, у истоков которой стояла комбинация лучевого и хирургического методов лечения.
Причём ионизирующие излучения использовались в основном у больных с неоперабельными опухолями с целью уменьшения их до размеров, при которых было бы возможно выполнение радикальной операции. К настоящему времени предоперационная лучевая терапия находит своё применение и при лечении пациентов с операбельными новообразованиями. Многочисленные клинические исследования показали, что неудачи оперативного лечения, к которым, прежде всего, можно отнести развитие местных рецидивов обусловлено рядом причин: нерадикальное удаление первичного очага из-за микроинфильтрации злокачественными клетками пограничных тканей, диссеминация опухолевых клеток по операционной ране, кровеносным и лимфатическим сосудам во время оперативного вмешательства. Для предупреждения этих неблагоприятных процессов было начато использование ионизирующих излучений с целью повышения абластики оперативных вмешательств. Их повреждающее действие ведёт к изменению биологического потенциала опухоли из-за гибели радиочувствительных, наиболее злокачественных клеточных популяций, которые обычно локализуются по периферии новообразования и в зонах их микроскопического распространения и, что особенно важно, из-за разрушения клоногенных пролиферирующих клеток снижаются имплантационные способности клеток.
Многолетний опыт применения комбинированного лечения показывает, что благоприятные изменения в полной мере реализуются только после подведения опухолевой дозы, которая была бы достаточна для разрушения опухоли с максимальным сохранением репарационных способностей нормальных тканей, принимающих участие в заживлении послеоперационных ран. Этому требованию, особенно в отношении сохранения нормальных тканей, в определенной мере отвечает доза, лежащая в пределах 40 Гр, подведённых конвенциальным режимом фракционирования. Однако, как показывает современный анализ неудач комбинированной терапии, она недостаточна в определенных клинических ситуациях.
Начиная с 60-х годов, кроме конвенциальной схемы фракционирования, при комбинированном лечении больных операбельным раком находит применение предоперационное крупно-фракционное облучение с коротким интервалом между окончанием ее и операцией (А.С. Павлов с сооавт.,1970; Л.П. Симбирцева с соавт.,1975; В.А. Черниченко, 1975; Г.В. Голдобенко, 1980; Nakayama К., 1964; Powers W., 1967). При этом большинство исследователей использовали в основном разовые дозы 4-6 Гр, которые подводили за 3-5 дней. Экспериментально было показано, что однократное облучение первичной опухоли в дозе 13±1Гр вызывает гибель большей части её клеток и что она по биологическому эффекту эквивалентна 24 Гр, подведённым за 5 фракций, и 40 Гр - за 22 фракции, подведённых ежедневно (Г.В. Голдобенко, 1980). Таким образом, можно отметить, что и при новом режиме предоперационного облучения использовалась доза изоэффективная 3б-40 Гр.
Анализ собственных и литературных данных об эффективности такой модели комбинированного лечения позволяет сделать ряд заключений: крупно-фракционное предоперационное облучение не усложняет выполнение радикальных оперативных вмешательств, не изменяет частоту и характер послеоперационных осложнений и смертности по сравнению с одной операцией, приводит к достоверному снижению числа местно-регионарных рецидивов и при некоторых опухолях к уменьшению частоты отдалённых метастазов. Например, в рандомизированном исследовании, выполненном в клинике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, наблюдалось 542 больных раком прямой кишки, из которых у 202 было проведено крупно-фракционное облучение до операции, а у 210 выполнено только оперативное лечение. При пятилетнем наблюдении рецидивы были выявлены у 12% пациентов первой группы и у 23% - второй (Барсуков Ю.А. 1991). Аналогичные данные при этом раке получили и многие другие авторы (Черниченко В.А.,1975; Симбирцева Л.П., с соавт., 1970; Голдобенко Г.В., 1980). В ряде других сообщений указывается на аналогичную закономерность и при других опухолях, таких как рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, карцинома толстой кишки (Черниченко В.А.,1975; Чисов В.А. с соавт., 1989; Семиглазов В.Ф., 2000). Причем при последней форме рака было отмечено также уменьшение числа отдалённых метастазов при пятилетнем наблюдении с 19,8% до 4,9% (р<0,001, Пророков В.В., 1988).
Отмечая положительное влияние предоперационного облучения при комбинированном лечении, некоторые авторы, особенно в отношении рака молочной железы и прямой кишки, делают заключение о том, что локо-регионарные рецидивы не влияют, в конечном счете, на отдаленные результаты, поэтому их нельзя относить к "неудачам" хирургического лечения, а их развитие - это только индикатор риска метастазирования, но не его источник. С этим, на наш взгляд, нельзя согласиться, т.к. появление местного рецидива после лечения является значительной психологической травмой для больного, особенно после органосохраняющего лечения, потому что повторные оперативные вмешательства влекут за собой удаление ранее сохранного органа, что значительно снижает качество жизни больного. Кроме того, имеется ряд хорошо документированных работ, указывающих на прямую связь отдалённого метастазирования с развитием местных рецидивов. По данным Cowen D. et al. (1998), которые проанализировали данные о 756 женщинах, страдающих раком молочной железы и подвергшихся органосохраняющему лечению, отдалённые метастазы встречались в 4,4 раза чаще у больных с местно-регионарными рецидивами. Согласно статистическим данным американского ракового общества (1990) около 35% больных раком лёгкого умирают от локорегионарного рецидива, и еще 35% - от его сочетания с отдаленными метастазами, при карциноме желудка - соответственно 30% и 50%. Такая картина наблюдается и при ряде других новообразований. Следовательно, можно сделать заключение о том, что улучшение результатов лечения первичной опухоли и регионарных метастазов может оказать заметное влияние на выздоровление больных при ряде злокачественных опухолей.
Углубленный анализ собственных данных и данных других исследователей показывает, что после облучения, проведенного до операции в дозе 40 Гр в конвенциальном режиме и 20-25 Гр в крупно-фракционном, сохраняется еще довольно высокий процент местных рецидивов, хотя и более низкий по сравнению с одним оперативным лечением метастазов. Это особенно ярко проявилось при немелкоклеточном раке легкого с наличием такого прогностически неблагоприятного фактора как метастазы в лимфатические узлы средостения, при аденокарциноме прямой кишки, прорастающей в параректальную клетчатку, с метастазами в регионарных лимфатических узлах и с опухолевыми эмболами в кровеносных и лимфатических сосудах. Это говорит о том, что в таких клинических ситуациях указанные дозы излучения явно недостаточны для разрушения радиорезистентных гипоксических клеточных популяций, сохраняющихся в зоне оперативного вмешательства. Прямое увеличение дозы ионизирующего излучения, до величин, в определенной мере гарантирующих их инактивацию (60-70 Гр), повышает риск послеоперационных осложнений. Решение этого вопроса может быть осуществлено путем дополнительного облучения после операции. Достоинствами такого подхода к комбинированному лечению можно считать следующее: используются положительные факторы как предоперационного (увеличение абластичности операции), так и послеоперационного облучения (возможность подведения канцероцидных доз без угрозы возникновения послеоперационных осложнений), планирование дополнительного облучения на основании данных, полученных во время операции и морфологического изучения удаленных тканей, что позволяет определить показания к послеоперационному облучению и избежать ненужной и даже вредной дополнительной лучевой нагрузки на нормальные ткани и органы; отсутствуют факторы, которые могут оказать отрицательное влияние на заживление послеоперационных ран, что может быть обусловлено агрессивным предоперационным лечением.
Эффективность такой модели комбинированного лечения была показана исследованиями, проведенными в клинике РОНЦ при лечении больных раком прямой кишки III стадии. Было отмечено, что число местных рецидивов после предоперационного облучения (5 Гр х 5 раз, ежедневно) было достоверно ниже, чем после одного оперативного лечения (соответственно 37% и 20%), и этот показатель значительно улучшился, если использовалось дополнительное послеоперационное облучение (30 Гр, конвенциально; 12%). 5 лет прожили после операции 25±10,5% больных после сочетания ее с предоперационным облучением и 64±9,1% - после обоих видов лучевого воздействия.
Аналогичную закономерность отметили Канаев С.В. с соавт. (2000), которые изучили данные о 702 больных немелкоклеточным раком легкого. Из них 87 пациентам проводилось крупно-фракционное облучение (4 Гр х 5 раз, ежедневно), 195 больным - послеоперационное конвенциальное облучение (45-55 Гр) и 46 больным - сочетание пред- и послеоперационной лучевой терапии. Авторы отметили, что послеоперационное лучевое воздействие у больных с метастазами в медиастинальных лимфатических узлах достоверно (р<0,05) улучшает показатели 5-летней продолжительности жизни по сравнению с одним оперативным вмешательством (с 15% до 20%). Эти результаты были более выразительными у больных, у которых, помимо послеоперационной лучевой терапии, проводилось предоперационное облучение - 56%.
Проблемы повышения эффективности комбинированного лечения также увязываются с поиском средств, селективно усиливающих противоопухолевое воздействие ионизирующих излучений. Эти работы особенно важны при лечении больных местно-распространенным неоперабельным раком. При изучении этой проблемы мы исследовали такой радиомодификатор как локальная электромагнитная гипертермия, которая использовалась при предоперационном облучении как с первично-неоперабельными, так с операбельными новообразованиями ряда локализаций.
С 1980 по 1991 гг. наблюдали 140 больных с неоперабельными метастазами в лимфатических узлах шеи. Морфологически у всех больных был установлен плоскоклеточный рак головы и шеи. В зависимости от метода терапии пациенты были разделены на две группы. Первая (102 больных) подверглась термолучевому лечению; вторая (38 пациентов) только радиотерапии. Через 2 недели после подведения дозы 40 Гр оценивались результаты лечения и возможности оперативного удаления метастазов.
При отсутствии показаний к хирургическому лечению проводили второй этап лучевой или термолучевой терапии. Оперативное удаление метастазов было выполнено у 18 больных первой группы и у 5 пациентов второй группы. Пять лет прожили 42% оперированных больных. Можно также отметить, что после консервативного лечения этот показатель в первой группе был 30% и во второй - 4% (р<0,001). Обнадеживающие результаты были получены также при термолучевой терапии больных неоперабельным рецидивным раком прямой кишки.
Нами также наблюдался 131 больной резектабельным раком прямой кишки. В этой группе локальная гипертермия применялась во время предоперационного облучения. В зависимости от метода лечения пациенты были рандомизированы на две группы: В первой группе больные подвергались только предоперационному облучению (68 человек), во второй группе предоперационной облучение сочеталось с локальной гипертермией. Лучевое лечение проводилось разовой дозой 5 Гр в течение 5 дней до суммарной дозы 25 Гр с последующей операцией через 1-3 дня. Локальная гипертермия применялась, начиная со второго сеанса облучения, через 3 часа после его окончания. Отмечено, что число локорегионарных рецидивов было значительно меньше во второй группе больных по сравнению с первой (3% и 13%, р<0,05). Пять лет прожили соответственно 85% и 77% пациентов.
В заключение необходимо отметить, что комбинированное лечение в виде сочетания радикального оперативного и лучевого методов при ряде злокачественных новообразований достоверно снижает частоту местных рецидивов, позволяет перевести неоперабельные опухоли в операбельные, что положительно сказывается на результатах лечения и качестве жизни больных. Для достижения большей надежности лечения при местно-распространенных процессах необходим дальнейший поиск новых путей усиления противоопухолевого действия ионизирующих излучений с целью достижения максимальной абластичности выполнения оперативных вмешательств без увеличения риска развития послеоперационных осложнений. Перспективными представляются работы по использованию нетрадиционного временного подведения дозы, радио-модификаторов и современных лекарственных препаратов.
Список литературы:
1. Барсуков Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. Докт. дисс., Москва, 1991, 438 стр.
2. Голдобенко Г.В. Предоперационная лучевая терапия операбельных форм злокачественных новообразований (клинико-экспериментальное исследование) Докт. дисс. Обнинск, 1980, 305 стр.
3. Канаев С.В., Барчук А.С., Короленко В.0. Оценка эффективности пред- и послеоперационного облучения при раке легкого. В кн.: Лучевая диагностика и лучевая терапия. Тезисы докладов конференции. М., 2000, 275-276.
4. Павлов А.С., Симакина Е.П., Хрущев М.М., Смирнова Е.С. Комбинированное лечение рака прямой кишки. Хирургия, 5, 1970, 67-73.
5. Петров Н.Н. Современное значение оперативных, лучевых и комбинированных способов лечения злокачественных опухолей. Нов. хир. арх. XXIX, 94, -1931,161-166.
6. Пророков В.В. Рак ободочной кишки. Докт. дисс. Москва, 1988, 241 стр.
7. Семиглазов В.Ф. Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы. Вопросы онкологии, 46, 1, 2000, 28-35.
8. Симбирцева Л.П., Снешко Л.И., Смирнов Н.М. Результаты концентрированного комбинированного лечения больных раком прямой кишки. Вопросы онкологии, 4, 1975 ,7-12.
9. Черниченко В.А. Интенсивный метод облучения онкологических больных в предоперационном периоде. Автореф. докт. дисс. Киев, 1975, 44 стр.
10. Чисов В.И., Панкова Т.А. Рак толстой кишки. Комбинированное и комплексное лечение. В кн.: Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. Медицина: М., 1989, 327-336.
11. Cowen D -Jacguemier. J.Houvenaeg'hel.G.et al Local and distant Recurrence after conservative management of "Very Low Risk" breast cancer are dependent events a-10-yer follow-up Int J. Radiat.Oncol Phys.1998, v. 41, 801-807.
12. Nakavama E Pre-operative irradiation in treatment of patients with carcinoma of the ocsorhag'us and of some other sites. Clin Radiol 15, 3, 1964, 232-241.
13. Powers. W. Radiation Biological Contributions to Radiation Therapy In book: Canadian Cancer Conference, 7, 1967, 405-411.
