Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ХИМИОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕПЕРВИЧНО НЕОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

К.Ю. Морхов, В.В. Кузнецов, Тюляндин С.А., А.И. Лебедев, Т.И. Захарова
Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина

Рак шейки матки (РШМ) занимает 4-ое по заболеваемости и 7-ое ранговое место в структуре смертности от всех онкологических заболеваний. Ежегодно в России выявляется около 12000 новых случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Более того, у 40% больных заболевание диагностируется в III-IV стадиях (1).

Лучевая терапия (ЛТ), наряу с хирургическим вмешательством, всегда считалась наиболее эффективным методом лечения больных местно-распространенным РШМ (2,3). Посредством ЛТ в настоящее время излечивается 65% больных РШМ I-III стадий. Прогрессирование болезни в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных с параметральными инфильтратами и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. Проведение ЛТ с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, но лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитирует дальнейшее увеличение дозы.

Перспективным подходом к повышению эффективности лечения больных РШМ является внедрение в клиническую практику химиотерапии (ХТ) в сочетании с ЛТ и/или хирургическим лечением. Подобный подход имеет ряд теоретических обоснований (4). Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности девитализировать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в гипоксии.

Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитотоксическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и регионарных метастазов, но и способны воздействовать на отдаленные метастазы. Опухоль может быть более химиочувствительной перед ЛТ или операцией, и уменьшение объема опухоли за счет ХТ будет увеличивать эффективность ЛТ или способствовать повышению возможности удаления опухоли. Использование неоадъювантной ХТ снижает риск интраоперационной диссеминации опухолевых клеток (5).

Химиолучевое лечение.

Исследование Rose и соавт. (1999), посвящено лечению 526 больных РШМ IIB, III, IVA стадий, которым проводилась ЛТ с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м 2 2 раза в неделю в течение 6 недель (1 группа), либо цисплатина в дозе 40 мг/м 2 еженедельно в течение 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50мг/м 2 1 и 29 дни, 5-фторурацила 4 г/м 2 в/в инфузия в течение 96 часов 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м 2 внутрь 2 раза в неделю в течение 6 недель (3 группа) (6). Дистанционная ЛТ проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр или 51 Гр с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIB или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом, суммарная очаговая доза на точку А составила 81 Гр, на точку В - 55-60 Гр.

Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (65,5%), по сравнению с группой больных, получавших гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших только цисплатин или его комбинации с другими препаратами, составил 0,61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе больных, получавших гидроксимочевину, был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (таблица 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатин/5-фторурацил/гидроксимочевина, следует отдать предпочтение первой схеме химиолучевого лечения (ХЛЛ).

В исследование Morris et al. (1999) были включены 388 больных РШМ в стадии IB-IV, которым проводилась дистанционная ЛТ на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр, и через 2 недели после ее окончания - брахитерапия. Суммарная доза облучения от сочетанной ЛТ на точку А составляла 85 Гр (7). ЛТ была проведена 193 больным, а 195 пациенток одновременно получали ХТ цисплатином в дозе 75 мг/м 2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 мг/м 2 постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни. Подобный курс ХТ повторяли на 22 день и затем еще один курс ХТ одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе ЛТ и ХЛЛ соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р=0,004). Проведение ХТ значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе ЛТ) и снизило риск смерти больных РШМ на 48% по сравнению с ЛТ. Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

В исследовании Keys и соавт. (1999) больные РШМ Ib стадии на первом этапе получали либо ЛТ, либо ЛТ совместно с введением цисплатина (8). Суммарная доза облучения на первичную опухоль составляла 75 Гр., на зоны регионарного метастазирования - 55Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м 2 вводили ежедневно в течение 6 недель на протяжении всего курса ЛТ. В исследование были включены 183 больных, которые получали химиолучевое лечение (ХЛЛ) и 186 пациенток, которым проводили только ЛТ. Совместное назначение ЛТ и цитостатиков удовлетворительно переносилось больными и значительно уменьшило частоту местного рецидивирования (16% по сравнению с 39% в группе ЛТ), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости в группе ХЛЛ и ЛТ соответственно составили 84% и 74% (р=0,008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшило риск смерти от РШМ на 46% (таблица 1).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения ЛТ и ХТ у больных местно-распространенным РШМ. Трудно сказать, какой режим ХТ должен быть рекомендован. Независимо от использованных цитостатиков, ХЛЛ уменьшало риск смертности на 40% и более по сравнению с контрольной группой. Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и его комбинациям с другими цитостатиками в потенцировании эффекта облучения. В связи с отсутствием данных рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо лекарственной комбинации для лечения этой группы больных может быть рекомендовано еженедельное введение цисплатина в дозе 40-50 мг/м 2 как наименее токсичный режим.

Таблица 1.
Результаты рандомизированных исследований по совместному применению ХТ и ЛТ у больных РШМ.

Автор, год Стадия FIGO Колич. больных Лечение Относительный риск смерти
Rose et al. (1999) IIB-IVA 192
192
191
ЛТ + Гидреа
ЛТ + DDP еженедельно
ЛТ+DDP+5ФУ+Гидреа
1
0,61
0,58
Morris et al. (1999) IB-IVA 193
193
ЛТ
ЛТ + DDP + 5ФУ
1
0,52
Keys et al. (1999) IB 186
183
ЛТ
ЛТ+DDP еженедельно
1
0,54

Предоперационная ХТ с последующим хирургическим лечением.

Данные об эффективности предоперационной ХТ были многообещающими с самого начала исследований. В конце 1980-х годов несколько групп исследователей из разных стран мира (Аргентина, Австралия, Корея и Италия) представили предварительные результаты применения платиносодержащих комбинаций у пациенток с местно-распространенными формами РШМ Ib2-IIIb стадий. Наблюдаемый и оцениваемый "опухолевый ответ", коррелирующий с клиническими данными, отмечен у 66,6%-89% больных. При гистологическом исследовании наиболее выраженная регрессия наблюдалась в опухоли на влагалищной манжетке, затем на шейке матки и в параметриях. Хотя общий, гистологически доказанный уровень полных регрессий был достаточно низок (от 0% до 13%), частота обнаружения метастазов в лимфатические узлы после операции у данной группы больных отмечена в 8%-33% случаев по сравнению с 40%-80% в группах больных, не получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ).

Учитывая, что агрессивность лимфодиссекции не может быть одинаковой при всех стадиях заболевания, эти находки все-таки предполагают, что ХТ может оказывать влияние на лимфогенные метастазы так же, как и на первичную опухоль. Если это действительно так, то у больных с параметральными инфильтратами можно удалять потенциально резистентные очаги и, тем самым, улучшить безрецидивную выживаемость. Однако необходимо провести рандомизированные исследования для подтверждения этой безусловно заслуживающей внимания гипотезы.

В таблице 2 приведены результаты НАХТ РШМ Ib-IVa стадий, которые содержат полные данные о клиническом и гистологическом эффекте лекарственного лечения.

Интересный факт состоит в том, что достижение клинически полной регрессии первичной опухоли шейки матки является важным фактором в прогнозировании метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Иначе говоря, метастазы в лимфатические узлы были обнаружены только у больных, не имеющих полной регрессии первичной опухоли после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). Многофакторный анализ, проведенный Benedetti-Panici et al. (9) показали, что ответ на неоадъювантную химиотерапию может служить новым независимым прогностическим фактором выживаемости, следующим за клинической стадией, размером опухоли и вовлечением параметриев. Вопрос о том, может ли снижение частоты метастатического поражения лимфатических узлов отражаться на улучшении выживаемости может быть разрешен путем проведения рандомизированных исследований.

Namkoong et al. (1995) наблюдали 92 пациентки с местно-распространенным РШМ Ib, IIa и IIb стадий. Длительность наблюдения составила 4 года. Комбинированное лечение заключалось в проведении предоперационной химиотерапии (винбластин/блеомицин/цисплатин каждые 3 недели от 2 до 5 курсов) с последующей радикальной операцией. Контрольную группу составили 138 пациенток, которые были подвергнуты только радикальной операции. Частота метастазов в лимфатические узлы была меньше в группе больных, получивших НАХТ, по сравнению с группой больных, подвергшихся только оперативному вмешательству (17% против 34%, p=0.005). Частота рецидивов заболевания в группе больных, которым проводилась НАХТ, оказалась равной: 18,5% против 35,5% (р=0.004), а безрецидивный период был более длительным (р=0.0067).

В исследовании Serur et al. (1997) больным Ib2 стадией РШМ (опухоль более 4 см в диаметре) были проведены 3 курса НАХТ (по схеме PVB) с последующей радикальной гистерэктомией (n=20), контрольную группу составили больные, подвергнутые только хирургическому лечению (n=32). Диаметр первичной опухоли в группе НАХТ был значительно больше. Процент больных, получивших послеоперационную адъювантную лучевую или химиотерапию, в обеих группах был одинаков (65% и 63% соответственно). При гистологическом исследовании обнаружено, что количество метастазов в лимфоузлы меньше в группе НАХТ (10% против 37,5%). Кроме того, реже наблюдались опухолевые эмболы в сосудах, не диагностированные параметральные инфильтраты и глубина инвазии опухоли более 75%. Хотя НАХТ были подвергнуты больные РШМ с более массивными опухолями, 5-летняя выживаемость в этой группе больных составила 80% против 68,7% в контрольной (р=0.162).

Таблица 2.
Результаты неоадъювантной ХТ РШМ.

Авторы, год Кол-во б-х Стадия (FIGO) Схемы ХТ и число курсов Частота полных эффектов (%) Оператив-
ная актив-
ность (%)
Гистоло-
гически полный эффект (%)
Частота лимфоген-
ных мета-
стазов (%)
Benedetty- Pancini (1991) 26 Ib-III PB x 1 88 (19) 81 5 (19) 2 (9,5)
Benedetty-Pancini (1994) 75 Ib-III PBM x 3 83 (15) 83 10 (13) 5 (24)
Dottino (1994) 28 Ib-IVA BOMP x 1 100 (35) 100 4 (14) 9 (32)
Fontanelli (1992) 27 Ib-IIb PB x 1 78 (11) 96 1 (7) 4 (15)
Chang (1992) 33 Ib-IIa VBP x 2-3 85 (24) 100 2 (6) 6 (18)
Eddy (1995) 34 Ib VP x 3 82 (6) 94 0 (0) 8 (25)
Total 223 Ib-IVA   80 (17) 91 22 (10) 44 (22)

PB = цисплатин, блеомицин;
РВМ = цисплатин, блеомицин, метотрексат;
ВОМР = блеомицин, винкристин, митомицин С, цисплатин;
VBP = винкристин, блеомицин, цисплатин;
VP = винкристин, цисплатин.

Целью проведенного нами исследования является изучение возможностей оптимизации методов лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки. Реальные возможности в направлении улучшения отдаленных результатов лечения этой категории больных, на наш взгляд, скрыты в неоадъювантной химиотерапии. Мы располагаем опытом комплексного лечения 27 больных T2bN0M0 и T2bN1M0 стадий рака шейки матки (IIb-IIIb стадии по классификации FIGO).

На I этапе всем больным проведено химиолучевое лечение, которое начиналось с лекарственной терапии (цисплатин 100 мг/м 2 в/в капельно в 1 день с предварительной гипергидратацией, блеомицин 15 мг в/в в 1,3,5,8 дни, 5-фторурацил 450 мг/м 2 в/в в 1 и 8 дни, циклофосфан 400 мг в/в в 1,3,5,8 дни - 2 курса с трехнедельным перерывом); на II этапе (через 3 недели после окончания химиотерапии) - лучевая терапия, СОД на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования 30-40 Гр; на III этапе выполнялась радикальная операция и, при необходимости, вновь лучевая терапия до индивидуально запланированных терапевтических доз. Контрольную группу составили 33 пациентки с местно-распространенным раком шейки матки (T2bN0-1M0 стадий), которые на I этапе получили предоперационную лучевую терапию СОД на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования 30-40 Гр. На II этапе выполнялась радикальная операция и, на III этапе, вновь лучевая терапия до индивидуально запланированных терапевтических доз.

Средний возраст больных в основной группе составил 44 года, в контрольной группе - 41 год. Распределение по стадиям представлено следующим образом: IIb стадия - 21 больная (77,8%), IIIb стадия - 6 больных (22,2%) в основной группе против 24 больных (72,7%) и 9 больных (27,3%) соответственно в контрольной группе. В основной группе 1 пациентка (3,7%) умерла в процессе лечения от интеркурентного заболевания; 3 пациенткам (11,1%) операция не выполнялась ввиду недостаточного клинического эффекта от I и II этапов лечения, им проведено химиолучевое лечение. Таким образом, лечение в полном объеме получили 23 больные основной группы. Среди них стадия T2bN1M0 представлена в 6 наблюдениях (26,1%), стадия T2bN0M0 - у 17 больных (73,9%), в контрольной группе - 9 (27,3%) и 24 (72,7%) соответственно.

Регрессия и лечебный патоморфоз опухоли установлены у всех 23 оперированных больных основной группы и у 33 больных контрольной группы на основании гистологического исследования операционных препаратов. Полная регрессия первичной опухоли отмечена у 7 больных (26%) основной группы и у 6 больных (18,2%) контрольной группы, частичная регрессия (более 50%) - у 10 больных (37%) и 9 больных (27,3%) соответственно, уменьшение опухоли менее 50% - у 5 больных (18,5%) и 12 больных (36,3%) соответственно, без признаков патоморфоза - 1 больная (3,7%) и 6 больных (18,2%) соответственно. Полная регрессия метастазов в лимфоузлы наблюдалась у 1 больной (16,7%) основной группы и 1 больной (11,1%) контрольной группы, более 50% - у 2 (33,3%) и 1 (11,1%) больной соответственно, менее 50% - у 1(16,7) и 1 (11,1%) больной соответственно, без признаков патоморфоза - у 2 (33,3%) и у 6 (66,7%) больных соответственно.

Больным основной группы, у которых отмечена полная регрессия опухоли, послеоперационная лучевая терапия не проводилась. Осложнения, связанные с лечением, представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Осложнения, возникшие у больных в процессе лечения.

Вид осложнения Основная группа Контрольная группа
  Химиолучевое лечение (n=27) Лучевая терапия (n=33)
Тошнота 17 (63%) 1 (3%)
Рвота * 13 (48,1%) 1 ст. - 6 (22,2%)
2 ст. - 7 (25,9%)
-
Лейкопения * 27 (100%) 1 ст. - 20 (74%)
2 ст. - 7 (26%)
33 (100%) 1 ст. -11 (33,3%)
2 ст. -21 (63,6%)
3 ст. - 1 (3%)
Рексит - 3 (9,1%)
Цистит 1 (3,7%) 4 (12,1%)
Энтероколит 1 (3,7%) 3 (9,1%)
  Хирургическое лечение (n=23) Хирургическое лечение (n=33)
Свищи Ректовагинальный - 1 (4,3%) Мочепузырно-вагинальный - 1 (3%)
Кишечная непроходимость 1 (4,3%) 1 (3%)
Гипо- и атония мочевого пузыря 6 (26,1%) 1 (3%)
Травма мочеточника - 1 (3%)
П/о гематома 2 (8,7%) -

* - по шкале токсичности NCI-EORTC

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности включения неоадъювантной химиотерапии в схему рутинного лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки.

Список литературы:

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1996 году. Москва, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 1997.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. Semin Oncol 1994; v.21(2) (suppl 2): 43-54.

3. Minagawa Y, Kigawa J, Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer. Int J Gyn and Obst 58(1997) 305-309.

4. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994, v.21 (1): 47-53.

5. Verschraeegen C. Hematology / Oncology clinics of North America 1999 v.13 ?1 290-303.

6. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1144-1153.

7. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation fr high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1175-1178.

8. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340; 1154-1161.

9. Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, et al: UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) & radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer (LACC): Multivariate analysis of prognostic factors Gynecol Oncol 41:212, 1994.