Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ИНДУКЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ

Стенина М.Б.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Системная лекарственная терапия является неотъемлемой составной частью лечебного процесса для подавляющего большинства больных, страдающих раком яичников. Практически только в случае высокодифференцированных (G1) опухолей IA,B стадий можно ограничиться только оперативным вмешательством, которое обеспечивает 5-летнюю выживаемость, равную 90% и более (табл. 2). При ранних стадиях с признаками высокого риска рецидивирования у 35-60% больных после оперативного лечения развиваются рецидивы. Таким образом, системная лекарственная терапия показана всем больным, начиная с IC стадии, а при высоком риске рецидивирования адъювантная химиотерапия должна проводиться даже при самых ранних (IA,B) стадиях болезни (1,2). Критерии оценки риска рецидивирования представлены в табл. 1.

Таблица 1.
Критерии оценки риска рецидивирования у больных раком яичников.

Низкий риск рецидивирования Высокий риск рецидивирования
Степень дифференцировки 1 и 2 Степень дифференцировки 3
Капсула интактна Капсула вовлечена в опухолевый процесс
Отсутствие опухоли на наружной поверхности яичника Наличие опухоли на наружной поверхности яичника
Отрицательный цитологический результат в биоптатах с брюшины Положительный цитологический результат в биоптатах с брюшины
Асцит отсутствует Асцит имеется

При наличии хотя бы одного из перечисленных выше признаков высокого риска процесс должен рассматриваться как прогностически неблагоприятный. Кроме того, известно, что с неблагоприятным прогнозом ассоциируются серозные аденокарциномы; эндометриоидные опухоли имеют лучший прогноз, а муцинозные и светлоклеточные занимают промежуточное положение. Таким образом, больным с IA,B стадиями при наличии хотя бы одного признака неблагоприятного прогноза показано проведение адъювантной химиотерапии.

На практике хирурги редко ограничиваются только оперативным вмешательством даже при самых ранних стадиях и высокой степени дифференцировки опухоли и предпочитают "на всякий случай" проводить профилактическую химиотерапию даже больным с благоприятным прогнозом, так как чаще всего во время операции не производятся биопсия забрюшинных лимфоузлов, не выполняются биопсии брюшины и смывы с нее, что не позволяет правильно стадировать опухолевый процесс (3,4).

Значение производных платины

Сегодня известны около двух десятков препаратов, обладающих активностью при раке яичников. Одним из наиболее эффективных цитостатиков является цисплатин, составляющий сегодня основу лекарственного лечения больных раком яичников. Его эффективность равна примерно 30% у ранее леченных больных и 60-70% у больных, не получавших ранее химиотерапию, при этом у 15-20% из них удается достичь полных регрессий, а 5-летняя выживаемость составляет 16% (7).

В качестве адъювантной химиотерапии может быть рекомендована монотерапия цисплатином (50 мг/м 2 1 раз в 4 недели, 6 введений), которая при низкодифференцированных опухолях ранних стадий значительно увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость в сравнении с группой наблюдения и другими вариантами адъювантного лечения (табл.2).

Таблица 2.
Результаты адъювантной химиотерапии рака яичников ранних стадий (25).

  5-летняя безрецидивная выживаемость
Низкий риск рецидивирования (n=92) 90%
Высокий риск рецидивирования (степень дифференцировки 3) (n=84)
  • Наблюдение
  • Цисплатин 50 мг/м 2 1 раз в 4 недели 6 курсов
58%
76%
Высокий риск рецидивирования (по другим критериям) (n=174)
  • 32Р интраперитонеально
  • цисплатин 50 мг/м 2 1 раз в 4 недели 6 курсов
61%
84%

При назначении комбинированных платиносодержащих режимов объем химиотерапии у этой категории больных может быть ограничен 3-4 курсами. Пожилым больным в качестве адъювантной химиотерапии можно рекомендовать монотерапию мелфаланом (0,2 мг/кг/день в 1-5 дни каждые 28 дней, 6 курсов) (5).

Стандартом первой линии индукционной химиотерапии (при Iс-IV стадиях) сегодня также являются производные платины и комбинации на их основе, которые значительно улучшили непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с бесплатиновыми режимами, особенно у больных с небольшими размерами остаточной опухоли (табл.3) (6).

Таблица 3.
Эффективность платиносодержащих и бесплатиновых режимов химиотерапии распространенного рака яичников (26,27).

Параметры Исследование GOG 22 Исследование GOG 47
L-PAM1 АС2 АС2 РАС3
Кол-во больных 64 72 120 107
Объективные эффекты (полные + частичные регрессии) 37% 49% 48% 76%
Полные регрессии 20% 32% 26% 51%
Полные регрессии, подтвержденные морфологически - - 3% 12%
Продолжительность эффектов 8 мес. 10 мес. 9 мес. 15 мес.
Средняя продолжительность жизни 12 мес. 14 мес. 16 мес. 20 мес.

1L-PAM - мелфалан 0,2 мг/кг/день per os в 1-5- дни каждые 4-6 недель, 10 курсов;
2АС - доксорубицин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 500 мг/м 2, в/в, каждые 3 недели, 8 курсов;
3РАС - цисплатин 50 мг/м 2 + доксорубицин и циклофосфамид в дозах, аналогичных режиму АС, в/в, каждые 3 недели, 8 курсов.

Таким образом, включение платиновых производных в режимы индукционной полихимиотерапии при раке яичников является сегодня обязательным. С сожалением приходится констатировать, что в России нередко все еще назначаются бесплатиновые комбинации. Такое лечение не может считаться адекватным!

Существенным недостатком первого платинового производного цисплатина являются нефро- и нейротоксичность, а также выраженные эметогенные свойства. Наряду с цисплатином в равной степени может использоваться и платиновое производное второго поколения - карбоплатин, в спектре токсичности которого преобладает миелосупрессия. Эквивалентные дозы карбоплатина (4:1 в соотношении с цисплатином) позволяют обеспечить примерно равную эффективность при меньшей токсичности, за исключением гематологической. Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) обеспечивает оптимальное соотношение эффективности и токсичности лечения (8,9).

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях (табл. 4).

Таблица 4.
Сравнение эффективности комбинаций на основе карбоплатина и цисплатина у больных распространенным раком яичников.

Исследование и режим Эффектив-
ность
Продолжи-
тельность жизни
Alberts (28), 342 больных
Карбоплатин 300 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Клин. ПР1 - 34%
Морф. ПР2 - 12%
20 мес.
Цисплатин 100 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2
Клин. ПР - 27%
Морф. ПР - 7%
17 мес.
Ten Bokkel (29) 339 больных
Циклофосфамид 100 мг/м 2 per os 14-28 дни
Гексаметилмеламин 150 мг/м 2 14-28 дни
Доксорубицин 35 мг/м 2 в/в 1 день
Карбоплатин 350 мг/м 2 в/в 1 день
Клин. ПР - 24% 107 нед.
Циклофосфамид 100 мг/м 2per os 14-28 дни
Гексаметилмеламин 150 мг/м 2 14-28 дни
Доксорубицин 35 мг/м 2 в/в 1 день
Цисплатин 20 мг/м 2 в/в 1-5 дни
Клин. ПР - 23% 108 нед.
Pater (30) 447 больных
Карбоплатин 300 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Циклофосфамид 600 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Морф. ПР - 13% 24 мес.
Цисплатин 75 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Циклофосфамид 600 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Морф. ПР - 18% 23 мес.
Edmondson (31) 103 больных
Карбоплатин 150 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Циклофосфамид 1000 мг/м 2 1 раз в 4 недели
- 20 мес.
Цисплатин 60 мг/м 2 1 раз в 4 недели
Циклофосфамид 1000 мг/м 2 1 раз в 4 недели
- 27 мес.

1клин.ПР - клинически полная регрессия
2морф.ПР - морфологически полная регрессия

Сегодня при проведении индукционной химиотерапии предпочтение по-прежнему отдается комбинированным режимам. Классическими схемами первой линии считаются СР (цисплатин+циклофосфан 75/750 мг/м 2) и СС (карбоплатин+циклофосфан AUC=5/750 мг/м 2). Значение доксорубицина

При проведении индукционной химиотерапии, наряду с двухкомпонентными комбинациями СР и СС, сегодня используется и комбинация РАС, в которую входит доксорубицин. Этот препарат был одним из основных компонентов "доплатиновых" режимов. Значение доксорубицина в терапии рака яичников сегодня нельзя считать окончательно определенным. С одной стороны, в рандомизированном исследовании GOG 52 с участием 349 больных не было выявлено каких-либо преимуществ комбинации РАС по сравнению с СР (табл. 5).

Таблица 5.
Эффективность комбинаций СР и САР у больных III стадией рака яичника с минимальной резидуальной болезнью (27).

Показатели РАС1 СР2
Кол-во больных 173 176
Ранние рецидивы 19 30
Морфологические ПР 45 (26%) 42 (24%)

1РАС: цисплатин 50 мг/м 2 + доксорубицин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 500 мг/м 2в/в 1 раз в 3 недели 8 курсов;
2СР: цисплатин 50 мг/м 2 + циклофосфамид 1000 мг/м 2 в/в 1 раз в 3 недели 8 курсов.

С другой стороны, мета-анализ результатов четырех рандомизированных исследований с участием в общей сложности 1194 больных показал, что добавление доксорубицина к платиновому производному и алкилирующему агенту приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости (13). Более высокая дозовая интенсивность лечения при назначении комбинации РАС в трех из анализировавшихся исследований не позволила сделать однозначных выводов и рекомендовать доксорубицин в качестве обязательного компонента индукционных схем химиотерапии. В связи с высоким риском развития симптомов кардиотоксичности препарат не следует использовать у пожилых больных, а также у пациенток с сопутствующей сердечной патологией (24).

Значение таксанов

Говоря о лекарственном лечении рака яичников, нельзя не остановиться на некоторых новых препаратах, среди которых наиболее изученными и широко используемыми являются таксаны и, в частности, паклитаксел (Таксол). Препарат продемонстрировал высокую противоопухолевую активность как у больных с рецидивами, так и у не леченных ранее больных. Согласно результатам исследований GOG 111 и Европейско-канадского исследования, замена циклофосфана на паклитаксел в комбинации с цисплатином привела к увеличению частоты объективных эффектов, удлинению безрецидивной и общей выживаемости (табл. 6).

Таблица 6.
Эффективность паклитаксела и комбинаций с его участием при раке яичников.

Исследования Кол-во больных Эффектив-
ность
Время до прогр. Продолж. жизни
GOG-111 (14)
Цисплатин 75 мг/м 2 в/в
Паклитаксел 135 мг/м 2 24 ч.
Каждые 3 нед. 6 курсов
184 73% 18 мес. 38 мес.
Цисплатин 75 мг/м 2 в/в
Циклофосфан 750 мг/м 2 24 ч.
Каждые 3 нед. 6 курсов
202 66% 13 мес. 24 мес.
Европейско-канадское исследование (15, 16)
Цисплатин 75 мг/м 2 в/в
Паклитаксел 175 мг/м 2 3 ч.
Каждые 3 нед. 6 курсов
330 77% 16,6 мес. 35 мес.
Цисплатин 75 мг/м 2 в/в
Циклофосфан 750 мг/м 2 24 ч.
Каждые 3 нед. 6 курсов
338 66% 12 мес. 25 мес.
GOG-132 (11)
Цисплатин 100 мг/м 2 в/в
Каждые 3 нед. 6 курсов
200 74% 16,4 мес. 30,2 мес.
Паклитаксел 200 мг/м 2 24 ч.
Каждые 3 нед. 6 курсов
213 46% 11,4 мес. 25,9 мес.
Цисплатин 75 мг/м 2 в/в
Паклитаксел 135 мг/м 2 24 ч.
Каждые 3 нед. 6 курсов
201 72% 14,1 мес. 26,6 мес.

Несколько неожиданными стали результаты исследования GOG-132, в котором монотерапия цисплатином не уступала по эффективности комбинации цисплатина и паклитаксела (табл.6). Возможно, это связано с методическими особенностями анализа полученных результатов.

Тем не менее, сегодня комбинация "цисплатин+паклитаксел" (75/175 мг/м 2), наряду с режимами СР, РАС и СС, признана стандартной для проведения индукционной химиотерапии при раке яичников, а ее использование в России ограничивается лишь высокой стоимостью лечения.

Второе таксановое производное - доцетаксел (Таксотер) - также обладает активностью при раке яичников. В частности, эффективность в комбинации с производными платины при проведении индукционной терапии составляет 74-84% (17,18). Отмечено, что комбинации с включением доцетаксела обладают меньшей нейротоксичностью. Вместе с тем, сравнительные исследования, посвященные изучению преимуществ того или иного таксанового производного при раке яичников не проводились, и сегодня препаратом выбора остается паклитаксел.

Дозовая интенсивность и продолжительность лечения

Важным фактором успешного лечения, наряду с правильным выбором лекарственной комбинации, является соблюдение интенсивности химиотерапии. Необоснованное уменьшение числа курсов и/или доз химиопрепаратов, а также увеличение интервалов между курсами неминуемо ведет к ухудшению результатов лечения.

Ретроспективный анализ многочисленных работ показал, что с повышением доз цитостатиков в режимах комбинированной химиотерапии или дозы цисплатина при проведении монотерапии улучшаются непосредственные и отдаленные результаты лечения. Однако, данная закономерность была справедлива для дозовых режимов от 6 до 12 мг/м 2/нед. или 36 мг/м 2 каждые 3 недели, что значительно меньше, чем традиционно используемые в клинике дозы (50-100 мг/м 2 каждые 3 недели). Дальнейшее изучение этого вопроса показало, что корреляция "доза-эффект" существует в пределах от 15 до 25 мг/м 2/нед. (или от 45 до 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели), и дальнейшее повышение дозы не приводит к улучшению результатов лечения (19,20).

Полученные закономерности были подтверждены результатами рандомизированных исследований GOG. В одном из них 458 пациенток были рандомизированы и получали либо интенсивный режим (цисплатин 100 мг/м 2 и циклофосфан 1000 мг/м 2 1 раз в 3 недели, всего 4 курса) либо небольшие дозы этих же препаратов (цисплатин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 недели, всего 8 курсов). Таким образом, суммарные дозы препаратов в обеих группах были одинаковыми, однако, интенсивность их введения соотносилась как 2:1. Общая эффективность лечения в группах низких и высоких доз составила соответственно 65% и 59%, частота клинических полных регрессий - 26% и 27% (разница статистически не достоверна); не было выявлено также различий в продолжительности безрецидивного интервала и общей выживаемости (32).

Во втором исследовании было проведено сравнение двух дозовых режимов введения цисплатина: 50 мг/м 2/нед. в течение 9 недель и 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели, всего 6 курсов. Таким образом, суммарная доза препарата была одинаковой и составляла 450 мг/м 2 в обеих группах, однако при еженедельном введении дозовая интенсивность была выше. Анализ результатов лечения не выявил существенных различий в эффективности, в т.ч. частоте достижения морфологических полных регрессий, а также в продолжительности безрецидивного периода и общей выживаемости (33).

Что касается высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками, то пока не получено убедительных данных о целесообразности использования этого метода при распространенном раке яичников.

Соблюдение оптимальной периодичности лечения является важной составной частью адекватной лекарственной терапии. Как уже указывалось выше, интервал между курсами составляет, как правило, три, реже - четыре недели. Увеличение интервала может и должно производиться в соответствии с четкими медицинскими показаниями. Наиболее частой причиной увеличения промежутка между курсами являются признаки токсичности, чаще всего - сохраняющиеся к моменту начала очередного цикла нейтро- и/или тромбоцитопения, что более характерно для комбинаций с включением карбоплатина. Уместно напомнить, что абсолютное число нейтрофилов, равное 1,5 х 109/л, и тромбоцитов, равное 100 х 109/л, является достаточным для проведения очередного курса лечения.

Что касается редукции доз, то при использовании стандартных режимов эта мера, как правило не требуется, за исключением серьезной гематологической токсичности (нейтро- и/или тромбоцитопения III-IV ст.), осложненной лихорадкой и/или геморрагическим синдромом, что чаще наблюдается при использовании карбоплатина в дозах AUC=6,5-7. Явления нефро- и нейротоксичности, как правило, не достигают выраженной степени и не требуют коррекции доз.

С проблемой оптимальной дозовой интенсивности перекликается и вопрос о рациональной продолжительности лечения и оптимальных сроках начала химиотерапии после циторедуктивной операции. Следует сразу сказать, что сегодня в этом вопросе нет единого мнения. Считается, что минимальный объем лечения, достаточный для элиминации чувствительного опухолевого клона, составляет 6 курсов. Как правило, уже к 4-ому курсу химиотерапии удается достичь максимального противоопухолевого эффекта, в том числе и нормализации СА-125, после этого проводятся 2 консолидирующих цикла (5, 24).

Наряду с этим, согласно данным ретроспективного анализа, более продолжительное лечение обеспечивало лучшую выживаемость: продолжительность жизни была равна 30 и 15 мес. при проведении 12 и 6 курсов химиотерапии соответственно (21). Правда, пока эти данные не подтверждены современными рандомизированными исследованиями.

Как бы там ни было, в каждом конкретном случае требуется индивидуальный подход. Например, если лечебный эффект нарастает от курса к курсу, а полная регрессия с нормализацией маркера СА-125 к 6-ому циклу еще не достигнута, объем лечения может быть расширен до 8 и даже 10 курсов лечения при условии приемлемой токсичности. Наоборот, если лечебный эффект оценивается только как стабилизация, то увеличивать объем лечения свыше 6 курсов нецелесообразно, так как это приведет исключительно к усилению токсичности. В этом случае лечение следует прекратить до появления признаков прогрессирования или сразу же перейти ко второй линии химиотерапии.

Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Сегодня при проведении индукционной химиотерапии предпочтение по-прежнему отдается комбинированным режимам. В 1991 г. на основании данных рандомизированных исследований Advanced Ovarian Cancer Trialists Group сделала вывод о преимуществе цисплатина в комбинации перед монотерапией в тех же дозах (34). Это согласуется и с нашими представлениями об опухоли как о гетерогенной системе, различные клоны которой могут быть чувствительны к различным цитостатикам.

Однако, если предположить, что опухоль более чувствительна к какому-то одному компоненту комбинации, например, платиновому производному, становится очевидным, что остальные препараты, в силу суммирования побочных эффектов, делают лечение более токсичным и вынуждают снижать дозу наиболее активного компонента. В последние годы это предположение находит подтверждение в некоторых сравнительных исследованиях, в которых монорежимы с использованием производных платины, если и не обеспечивали более высокие результаты лечения, то, как правило, не уступали комбинациям цитостатиков, обладая в большинстве случаев лучшей переносимостью. Выше мы уже упоминали исследование GOG-132, в котором монотерапия цисплатином в дозе 100 мг/м 2 не уступала по эффективности комбинации "паклитаксел+цисплатин" 135/75 мг/м 2. В рандомизированном исследовании ICON-2 с участием 1536 больных сравнивалась эффективность монотерапии карбоплатином (AUC 5 и более) и режима РАС (50/50/500 мг/м 2): время до прогрессирования (15,5 и 17,0 мес. соответственно) и продолжительность жизни (33 мес. в обеих группах) существенно не различались (10). В исследовании GIGOG комбинированные режимы СР и РАС хотя и продемонстрировали достоверно лучшие непосредственные результаты, различия в выживаемости не достигли статистической достоверности (табл. 7)/

Таблица 7.
Сравнение эффективности СР и РАС и монотерапии цисплатином (35).

Режим Кол-во больных Полные регрессии (%) Общая эффектив-
ность (%)
5-летняя выжива-
емость (%)
Цисплатин 173 17%* 67%* 16%
СР 181 28%* 76%* 21%
РАС 175 30%* 87%* 29%

*разница статистически достоверна

Различия в дозовой интенсивности введения отдельных препаратов в этих исследованиях пока не позволяют сделать окончательный вывод в пользу монорежимов.

Таким образом, для проведения индукционной химиотерапии при раке яичников сегодня могут быть рекомендованы следующие режимы:

  • цисплатин+циклофосфан 75/750 мг/м 2 1 раз в 3 недели;
  • карбоплатин+циклофосфан (AUC-5)/750 мг/м 2 1 раз в 3 недели;
  • цислофосфан+доксорубицин+цисплатин 500/50/50 мг/м 2 1 раз в 3 недели;
  • цисплатин+паклитаксел 75/175 мг/м 2 1 раз в 3 недели;

в отдельных клинических ситуациях могут использоваться также монорежимы:

  • карбоплатин (АUC 5-7) 1 раз в 3 недели;
  • цисплатин 100 мг/м 2 1 раз в три недели или 50 мг/м 2 еженедельно.

Правильный выбор лекарственного режима и соблюдение основных принципов проведения химиотерапии позволяют сегодня достичь объективных противоопухолевых эффектов у 70-80% больных со средней продолжительностью ремиссии 12 мес.

Список литературы:

1. Young RC, Wiaton LA, Elleaberg SS, et al. NEJM 322: 1021, 1990.

2. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, et al. Cancer 67: 597, 1991.

3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc ASCO 15: 279, 1996.

4. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Proc ASCO 17: 354a, 1998.

5. Тюляндин С.А. Рак яичников. М.: 1996, 63 с.

6. Neijt JP. ASCO Educational Book 1994, pp 214-220.

7. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Lancet, 1987, 2: 323-359.

8. Alberts DS, Green S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992, 10: 716-720.

9. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, et al. J Clin Oncol, 1992, 10: 718-722.

10. The ICON Collaborators. The Lancet, 1998; 352: 1571-1576.

11. Muggia FM, Braly PS, Brady MF. Proc ASCO, 1997; 16: abstr.1257.

12. Bolis G, Favalli G, Danesees S, et al. J Clin Oncol, 1997; 15 : 1938-1944.

13. A'Hern RP, Gore ME. J Clin Oncol, 1995; 13:726-732.

14. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. NEJM, 1996; 334: 1-6.

15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, et al. Proc. ASCO, 1997; 16: abstr.1258.

16. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et al. Proc. ASCO, 1998; 17: abstr. 1394.

17. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N, et al. Proc ASCO, 2000; abstr. 1536.

18. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, et al. Proc ASCO, 2000, abstr. 1563.

19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Oncol 5: 756, 1987.

20. Levin L, Simon R, Hryniuk W, et al. J Natl Cancer Inst 85: 1732, 1993.

21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992; 47: 7-13.

22. Тюляндин С.А. Материалы конференции "Современные тенденции развития лекарственно терапии опухолей", Москва, 1997, 66-70.

23. Верморкен Я. Материалы второй ежегодной конференции "Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей", Москва, 1998, 85-88.

24. Тюляндин С.А. Вопросы онкологии, 1999, 4, 16-20.

25. Bolis G, Colombo N, Favalli G, et al. Proc ASCO, 1992; 11: 225.

26. Omura G, Blessing J, Ehrlich C, et al. Cancer, 1986; 57: 1725-1730.

27. Omura GA, Bundy BA, Berek JS, et al. J Clin Oncol 1989; 7: 457-465.

28. Alberts DS, Green SJ, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992; 10: 706-717.

29. Ten Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, van Oosterom AT, et al. Cancer Treat Rev 1988; 15 (Suppl B): 9-15.

30. Pater J. Proc ASCO 1990; 9: 155.

31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, et al. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1500-1504.

32. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Proc ASCO, 1992; 11: 226.

33. Colombo N, Pitelli M, Parma G, et al. Proc ASCO, 1993; 12: 255.

34. Oxford textbook of oncology. Ed. By M. Peckham, HM Pinedo and U. Veronesi. 1995, vol. 2, 1293-1308.

35. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Lancet, 1987; 2: 353-9.