Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ ИНТЕНСИВНОЙ КРУПНО ФРАКЦИОННОЙ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ГИПОКСИРАДИОТЕРАПИИ В УЛУЧШЕНИИ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ PAKOM ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

В.В. Пророков, Н. Ю. Залит
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Мировая статистика последних десятилетий отмечает рост заболеваемости и смертности от рака ободочной кишки (Двойрин В.В. с соавт.,1993; The World Healt Rep.,1998). Бесспорно ведущим в лечении этой категории больных остается хирургический метод, однако его эффективность остается стабильно низкой: 5-летняя выживаемость больных после радикальных операций (при IIб, IIIа и IIIб стадиях заболевания) колеблется от 46% до 62% (Wied U c соавт.1985 - 46,6%;Кныш В. И. с соавт.,1985, 1989 и Пророков В.В.,1988 - 61,8%; Ананьев В.С., 1993 - 74,6%) и в среднем составляет 52%.

Основной причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения являются рецидивы и отдаленные метастазы, возникающие в различные сроки после операций.

Хирургическое отделение проктологии (руководитель отделения проф. - В.И. Кныш) совместно с радиологическим отделением (руководитель отделения -проф. Г.В. Голдобенко) РОНЦ PAMH разработали и внедрили в повседневную практическую деятельность метод интенсивной предоперационной (крупно фракционной) гипоксирадиотерапии больных раком ободочной кишки.

Идея максимально девитализировать раковые клетки до операции и, тем самым, создать наиболее благоприятные абластичные условия оперирования обсуждается давно. Предоперационная интенсивная лучевая терапия, применявшаяся в разовых очаговых дозах (РОД) 4 Гр и СОД 20 Гр (28 изоГр) и проводимая в течение 5 дней до операции, дала определенное улучшение отдаленных результатов, в частности, за счет уменьшения числа рецидивов и метастазов (Пророков B.B., 1988). Однако данную методику предоперационной лучевой терапии рака ободочной кишки нельзя считать оптимальной не только по отдаленным результатам, но и по частоте (9,2%) общей лучевой реакции в виде тошноты, рвоты, общей слабости. Таким образом, доза 28 изоГр недостаточна для аденокарцином ободочной кишки.

Необходимость увеличения лучевых доз при предоперационном облучении рака ободочной кишки, представляющего в большинстве случаев аденокарциному, была очевидной. А так как простое увеличение лучевой дозы неизбежно связано с усилением лучевых реакций, очевидной становилась необходимость использования радиопротекторов, позволяющих увеличить лучевую дозу, подводимую к опухоли и зонам регионарного метастазирования, и в тоже время защищающих здоровые ткани от лучевого воздействия.

В условиях гипоксии, как это известно, организм становится более устойчив к лучевой агрессии, поэтому нами были применены сначала ГГС-10 (гипоксическая газовая смесь, содержащая 10% кислорода и 90% азота),а затем ГГС-9 (9% кислорода и 91% азота), обнаружившая лучшие радиозащитные свойства.

Настоящая работа основана на сравнительном анализе результатов лечения 403 больных в возрасте до 65 лет с IIIа и IIIб стадиями заболевания (по уточненным морфологическим данным), подвергнутых комбинированному лечению (203 больных), и "чисто" хирургическому лечению (200 больных). У всех 403 больных оперативное вмешательство отвечало критериям радикализма.

Больные, подвергнутые комбинированному лечению, в зависимости от характера и условий, в которых проводилась предоперационная гамма-терапия, были разделены на 3 группы:

    1 группа - 123 больных, которым в предоперационном периоде проведена интенсивная, в течение 5 дней, предоперационная ЛТ в общепринятых лучевых дозах (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр, что соответствует 28 изоГр);

    2 группа - 48 больных, подвергнутых интенсивной предоперационной лучевой терапии (ИПЛТ) в тех же лучевых дозах, что и больные 1 группы, но с применением гипоксической газовой смеси, содержащей 10% кислорода и 90% азота (ГГС-10) в качестве радиопротектора;

    3 группа больных - 32 человека. Им проведена интенсивная предоперационная гипоксирадиотерапия (ГРТ) с гипоксической газовой смесью, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9), но уже с увеличенными на 25% лучевыми дозами, т.е. РОД 5 Гр, СОД 25 Гр, что составило 40 изоГр.

    4 группа - 200 больных, которым было выполнено только радикальное хирургическое вмешательство.

По полу и возрастному соотношению больных исследуемые группы были сопоставимы. Всего в исследуемых группах мужчин было 58,3%, женщин - 41,7%. Возрастной состав больных характеризовался существенным преобладанием лиц старшей возрастной группы: от 31 до 40 лет больных было 8,7%, от 41 до 50 лет -26,1%, от 51 до 60 лет -45,2% и старше 60 лет - 20% больных.

Наиболее часто опухолью поражалась сигмовидная кишка (49,5% всех случаев), в 30,5% опухоль развивалась в правой половине ободочной кишки. До операции диагноз злокачественной опухоли был гистологически верифицирован у всех больных, но степень дифференцировки опухоли была определена у незначительного числа из них. Таким образом, в определении радиочувствительности опухоли мы не могли основываться на данных морфологического исследования, т.к. дифференцировка опухоли там не указывалась.

В исследование были включены больные (по уточненным гистологическим данным) раком ободочной кишки, имевшие аденокарциному различной степени дифференцировки.

Лучевая терапия заключалась в дистанционной гамма-терапии на аппарате "Рокус" или линейных ускорителях, генерирующих энергию тормозного излучения 15-18 Мэв. Облучение производилось двумя встречно-направленными полями, передним и задним, размером 12х14см. В зону облучения включались первичная опухоль, околокишечная клетчатка, неизмененные участки толстой кишки проксимальнее и дистальнее опухоли на 3-5 см, а также мезентериальные и парааортальные лимфатические узлы.

Лучевые реакции оценивались традиционно: местные лучевые реакции по рекомендациям ВОЗ (эти реакции отсутствовали); общие реакции подразделялись на выраженные (BP), умеренные (УР), незначительные (HP), и без реакций (БР), если таковые отсутствовали.

При анализе общих лучевых реакций было отмечено, что использование гипоксических газовых смесей (ГГС-10 и ГГС-9) выявило высокие радиозащитные свойства, что наглядно характеризует отсутствие BP в 3-й группе больных, подвергнутых большим дозам облучения. (см.табл.1).

Проведенный анализ лучевых реакций убедительно показал целесообразность предоперационного облучения рака ободочной кишки с использованием гипоксических газовых смесей и, в первую очередь, ГГС-9, которая проявила лучшие радиозащитные свойства.

Объем и характер радикальных операций во всех 4-х группах, в т.ч. в группе "чисто" хирургических больных, был примерно одинаков, возрастной состав, стадийность опухолевых процессов и их локализации также достоверно сопоставимы.

Таблица 1.
Лучевые реакции при предоперационной лучевой (ЛТ) и гипоксирадиотерапии (ГРТ) рака ободочной кишки.

  ЛТ 20 Гр ГРТ 20 Гр ГРТ 25 Гр Всего
ВР 11 (8,9%) 1 (2,1%) - 12 (5,9%)
УР 15 (12,2%) 5 (10,4%) 1 (3,1%) 21 (10,3%)
НР 27 (22,0%) 5 (10,4%) 6 (18,8%) 38 (18,7%)
БР 70 (56,9%) 37 (77,1%) 25 (78,1%) 132 (65,1%)
Всего 123 (100%) 48 (100%) 32 (100%) 203 (100%)

Структура и характер послеоперационных осложнений у 403 больных раком ободочной кишки представлены в таблице 2.

Анализ данных показал, что преобладающее число осложнений было связано с нагноением послеоперационной раны (51 больной - 12,7%) и несостоятельностью швов межкишечного анастомоза (39 больных - 9,7%), из них у 17 развился перитонит, потребовавший повторного хирургического вмешательства. В других случаях микронесостоятельность анастомоза удалось ликвидировать консервативно.

Следует особо подчеркнуть, что такой показатель как несостоятельность швов межкишечных анастомозов, которую могла спровоцировать предоперационная лучевая и гипоксирадиотерапия, оказался существенно ниже в во всех 3-х группах больных, подвергнутых комбинированному лечению при сравнении с 4-ой группой "чисто" хирургического лечения (8,8% и 10,5% соответственно).

Поддиафрагмальные абсцессы (3 случая) возникли после левосторонней гемиколэктомии при локализации опухоли в селезеночном изгибе ободочной кишки. Развитие их, вероятнее всего, обусловлено выраженным перифокальным воспалением, травматичностью операции и исходно тяжелым состоянием больного.

Таблица 2.
Структура послеоперационных осложнений у больных раком ободочной кишки.

  1 группа 2 группа 3 группа 4 группа
Нагноение п/о раны 15 (12,2%) 5 (10,4%) 3 (9,6%) 28 (14%)
Эвентрация 3 (2,4%) 1 (2,1%) 1 (3,1%) 8 (4%)
Спаечная непроходимость 3 (2,4) 2 (4,2%) - 4 (2%)
Недостаточность швов анастомоза:
- с перитонитом
- без перитонита
4 (3,3%)
6 (4,9%)
2 (4,2%)
3 (6,3%)
1 (3,1%)
2 (6,3%)
10 (5%)
11 (5,5%)
Поддиафрагмальный абсцесс 2 (1,6%) - - 1 (0,5%)
ТЭЛА, сердечно-сосудистая и легочная недостаточность 6 (4,9%) 2 (4,2%) 1 (3,1%) 5 (2,5%)
Всего 40 (32,4%) 15 (31,1%) 8 (25%) 59 (29,5%)

Развитие пневмонии и сердечно-сосудистой недостаточности были обусловлены тяжелым исходным состоянием больных, а не воздействием гамма-лучей.

Послеоперационная летальность в 4-ой группе больных составила 3,5%, а при комбинированном лечении оказалась в 2 раза меньше (1,7%).

Приведенные данные убедительно свидетельствуют о преимуществах гипоксирадиотерапии в комбинированном лечении больных раком ободочной кишки и доказывают то, что гипоксические газовые смеси, особенно ГГС-9, надежно защищают здоровые ткани стенки кишки от повреждающего воздействия гамма-лучей.

Таблица 3.
Частота рецидивов и метастазов и время их возникновения у больных раком ободочной кишки в зависимости от метода лечения.

Метод n Количество Срок возникновения (годы)
Рецидивы Метастазы 1 2 3 4 5
Комбиниро-
ванный
203 3 (1,8±2,8) % 11 (5,4±3,9) % 2 4 4 3 1
p>0,05
Хирур-
гический
200 15 (7,5±3,4) % 49 (24,5±5,2) % 9 17 11 7 5
р=0,05

При изучении ближайших и отдаленных результатов комбинированного лечения больных раком ободочной кишки обращалось внимание на качество жизни после выписки больных из стационара. Как показали наши наблюдения, увеличение лучевых доз никаким образом не отразилось на самочувствии больных во все сроки динамического наблюдения.

При анализе продолжительности жизни больных и сроков возникновения рецидивов и метастазов была отмечена существенная разница в количестве больных с отдаленными метастазами (5,4±3,9)% при комбинированном лечении и (24,5±5,2)% - при хирургическом. Достоверной представляется и разница в числе рецидивов рака - 3 рецидива на 203 больных, что составило (1,8±2,8)% при комбинированном лечении и 15-на 200 больных - при хирургическом (7,5±3,4)%.

Особенно ярко проявился показатель продолжительности жизни больных при комбинированных методах лечения и при хирургическом, начиная с 3-х летнего срока наблюдения. Если после радикальных операций 3 года прожили 84,4±4,6% больных, то после комбинированного лечения на 4% (88,3±5,9)% - ГРТ с ГГС-9.

Таблица 4.
5-ти летняя выживаемость больных раком ободочной кишки зависимости от метода лечения.

Годы Хирур-
гический
ЛТ (СОД 20 Гр) ГРТ с ГГС-10 (СОД 20 Гр) ГРТ с ГГС-9 (СОД 25 Гр)
1 96,5±1,9 94,3±2,3 96,5±3,3 96,7±2,3
2 88,8±3,6 88,1±4,1 89,3±4,5 90,0±5,5
3 84,4±4,6 84,9±4,4 86,7±5,4 88,3±5,9
4 71,0±6,8 78,3±5,9 80,2±4,2 83,4±6,8
5 61,8±10,1 71,2±7,6 72,9±5,7 78,2±8,3

Четыре года в 3-й группе больных прожили на 12,4% больных больше, чем в группе больных, подвергнутых только оперативному лечению. 5 лет соответственно пережили 61,8±10,1% при хирургическом методе лечения и 78,2±8,3% больных с предоперационной ГРТ с использованием ГГС-9, что на 16,4% лучше этого же показатели при "чисто" хирургическом лечении (все приведенные нами данные статистически достоверны).

При анализе этих таблиц становятся очевидными преимущества комбинированных методов лечения перед хирургическим. Правда, эта очевидность более наглядно прослеживается у больных с запущенными стадиями заболевания, нежели у больных с I и IIа стадиями, где "чисто" оперативное лечение практически не уступает по отдаленным результатам комбинированному, и, что особенно важно, увеличение лучевых доз на фоне использования радиозащитного действия ГГС-9 позволяет продлить жизнь более 16% больных.

Таким образом, предоперационная лучевая терапия с использованием гипоксической газовой смеси дает возможность увеличить на 25% суммарную очаговую дозу при одновременном уменьшении числа и интенсивности лучевых реакций.

Частота послеоперационных осложнений примерно одинакова в контрольной и в исследуемых группах больных. Следовательно предоперационная лучевая и гипоксирадиотерапия даже увеличенными лучевыми дозами не оказывают отрицательного воздействия на репаративные процессы в здоровых тканях.

Отдаленные результаты радикального "чисто" хирургического и комбинированных методов лечения больных раком ободочной кишки показали значительные преимущества последних.