СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОМБИНИРОВАННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
Ю.А. Барсуков, В.И. Кныш, Г.В. Голдобенко, С.И. Ткачёв,
А.В. Николаев, Р.И.Тамразов.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Повышение эффективности лечения рака желудочно-кишечного тракта вообще и рака прямой кишки в частности остается актуальной проблемой современной онкологии. О необходимости привлечения внимания к разработке более эффективных схем и методов лечения опухолей данной нозологической формы свидетельствуют, с одной стороны, ее рост практически во всех экономически развитых странах мира, с другой - стабильность отдаленных результатов лечения на протяжении последних 10-20 лет. Причем, отсутствие заметных сдвигов в улучшении отдаленных результатов лечения обусловлено довольно высокой и стабильной частотой возникновения рецидивов и метастазов рака, которые развиваются, по нашим данным, у 94% всех больных, погибших от прогрессирования.
Среди этих больных 68% составляют пациенты, причинами смерти которых явились рецидивы рака, и поиск путей их профилактики открывает реальные перспективы для улучшения отдаленных результатов лечения. С этих позиций совершенствование отдельных этапов оперативных вмешательств, даже, несмотря на скрупулезное соблюдение всех мер абластики (высокая и ранняя перевязка сосудов, бережное обращение с опухолью) открывают мало перспектив для улучшения отдаленных результатов лечения, что связано как с диссеминацией опухолевых клеток по операционной ране, так и ограниченной возможностью интраоперационной визуализации степени местного распространения опухолевого процесса (в лимфатические узлы, параректальную клетчатку, межтканевые щели), что ставит под сомнение радикальность выполняемых операций. Отсюда становится понятным, что дальнейший прогресс в этом направлении может быть достигнут не только и не столько совершенствованием хирургической техники, а должен рассматриваться в контексте единого общебиологического процесса, требующего для своего разрешения комплексного или комбинированного подхода.
Наибольший опыт в плане комбинированного лечения рака прямой кишки накоплен по использованию лучевой терапии в предоперационном периоде. В настоящее время в этом направлении четко определены цели и задачи предоперационного облучения, активно происходит набор клинических наблюдений. Однако, противоречивость отдаленных результатов лечения, несоблюдение принципов рандомизации при проведении сравнительных исследований, отсутствие анализа зависимости результатов лечения от различных факторов местного распространения опухолевого процесса, многообразие используемых методик предоперационного облучения, приводящие порой к несопоставимости отдаленных результатов лечения, вынуждают к дальнейшему поиску в этом направлении с целью объективной оценки роли лучевого компонента в программе комбинированного лечения и выбора оптимальной методики лечения.
Стремление к усилению локального лучевого воздействия, особенно на пути возможной диссеминации опухолевых клеток, привело к созданию методики сочетанного применения пред- и послеоперационного облучения, а с целью профилактики отдаленного метастазирования изучаются возможности применения адъювантной химиотерапии в плане комбинированного или комплексного лечения. Однако следует сказать, что применение данных компонентов комбинированного или комплексного лечения находится на этапе поисков, а полученные результаты являются предварительными и нуждаются в дальнейшем клиническом изучении. Радиобиологические особенности аденогенного рака прямой кишки (относительно низкая радиочувствительность, длительность митотического цикла, высокая способность к репарации после сублетальных повреждений) вынуждают к поиску рациональных путей повышения эффективности лучевого, а, следовательно, и комбинированного лечения больных раком прямой кишки.
Одним из перспективных направлений в этом плане является применение радиомодификатора лучевого воздействия локальной СВЧ-гипертермии, эффективность которой подтверждена как экспериментальными работами, так и результатами клинических наблюдений при лечении опухолей различных локализаций. Однако применению ее в сочетании с методикой предоперационного облучения в плане комбинированного лечения операбельных форм рака прямой кишки посвящены лишь единичные публикации. Исходя из вышеизложенного, была создана программа рандомизированного исследования, основной целью которой являлось изучение возможностей улучшения результатов хирургического и комбинированного методов лечения больных раком прямой кишки. С использованием данной схемы рандомизации в протокол исследования включены 542 больных раком прямой кишки, из которых 210 пациентам выполнены только хирургические вмешательства, а 202 больных получили также предоперационное облучение. Повторная рандомизация при выявлении в удаленных препаратах метастазов в регионарных лимфатических узлах осуществлена у 130 больных.
Предоперационная гамма-терапия проводилась в режиме интенсивного крупнофракционного облучения разовой дозой 5 Гр в течение 5 дней до СОД 25 Гр. Субъективная оценка данной методики облучения показала удовлетворительную ее переносимость, что позволило у 97,5% больных подвести запланированную дозу облучения. Проведенный анализ двух групп больных по основным характеристикам опухолевого процесса подтвердил их однородность, что дало основание проводить сравнительный анализ результатов лечения. Анализ непосредственных результатов лечения в двух группах больных подтвердил отсутствие достоверных различий в частоте послеоперационных осложнений и летальности, которые составили соответственно при хирургическом лечении 30%, при комбинированном - 35,б%, летальность при хирургическом - 2%, при комбинированном - 2,5%.
Изучение частоты послеоперационных осложнений в зависимости от видов оперативных вмешательств показало, что достоверное их возрастание (на 18,4%) выявлено лишь после выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, причем это увеличение было обусловлено в основном ростом частоты нагноений раны промежности с 6,9% при хирургическом до 25,6% при комбинированном. Важно отметить, что в структуре послеоперационных осложнений не выявлено увеличения частоты недостаточности швов анастомоза, некрозов "низведенной" кишки, что показывает принципиальную возможность выполнения сфинктеросохраняющих операций после предоперационного облучения.
Критериями оценки эффективности комбинированного лечения являются отдаленные результаты, причем важнейшими факторами, оказывающими влияние на отдаленные результаты лечения, по-прежнему остается частота возникновения рецидивов и метастазов рака. Анализ возникновения рецидивов рака после комбинированного лечения показал, что применение предоперационного облучения приводит к достоверному уменьшению в 2 раза частоты их возникновения без достоверных различий в частоте возникновения отдаленных метастазов. Анализ динамики частоты возникновения рецидивов рака свидетельствует о том, что наиболее выраженное уменьшение частоты их возникновения выявлено в течение первых трех лет наблюдения. Анализ эффективности комбинированного метода лечения по критерию снижения частоты рецидивов рака в зависимости от различных факторов местного распространения опухолевого процесса позволил объективно выбрать показания к его применению. К этим факторам относятся локализация опухоли в средне- и верхнеампулярном отделах, эндофитный и смешанный характер роста, прорастание опухолью всех слоев стенки кишки, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах. Однако следует сказать, что данные признаки опухолевого процесса находятся, с одной стороны, в неразрывной взаимосвязи между собой, а с другой стороны, такие характеристики как опухолевая инвазия стенки кишки, поражение метастазами регионарных лимфатических узлов уточняются после операции, что снижает их значимость в выборе метода лечения. В этом плане стадия опухолевого процесса, объединяя наиболее важные показатели и характеристики опухолевого процесса, может служить более объективным показателем в выборе метода лечения.
Полученные данные дают основания считать, что по критерию снижения частоты возникновения рецидивов наиболее обоснованным следует считать применение предоперационного облучения у больных со стадиями заболеваний T 3N 0M 0 и T 1-3N 1M 0, т.е. при прорастании всех слоев и при поражении регионарных лимфатических узлов. Стадия опухолевого процесса, также как и его локализация, являются, как известно, определяющими в выборе характера оперативного вмешательства. В этой связи после уточнения стадии опухолевого процесса и уровня локализации опухоли перед клиницистом стоит задача выбора оптимального по объему и радикальности оперативного вмешательства. Изучение частоты возникновения рецидивов рака у больных с III стадией опухолевого процесса при различных их локализациях в зависимости от видов оперативных вмешательств позволило установить, что при нижнеампулярной локализации опухоли предоперационное облучение приводит к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов лишь после выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. После выполнения брюшно-анальной резекции прямой кишки имеется лишь тенденция к уменьшению частоты возникновения рецидивов рака. В этой ситуации следует подчеркнуть, что выполнение сфинктерсохраняющих операций при нижнеампулярной локализации рака в плане онкологического радикализма не уступает брюшно-промежностной экстирпации кишки.
Повышение абластичности оперативных вмешательств за счет сокращения частоты рецидивов рака приводит к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения, причем после 3-летнего срока эти различия носят достоверный характер. При 5-летнем сроке наблюдения различия в отдаленных результатах достигают 14,7% (72,7±4,4% при комбинированном методе лечения, 58,0±4,5% - при хирургическом, р<0.05). Однако оценить достоинства данного метода лечения только по результатам 5-летней выживаемости недостаточно, поскольку следует учитывать ее в совокупности с другими показателями, важнейшими из которых являются локализация опухоли, характер проведенных операций и, конечно, стадия заболевания.
Сравнение отдаленных результатов при двух методах лечения в зависимости от стадий опухолевого процесса позволило установить, что достоверные различия в 20,6% при 5-летнем сроке наблюдения достигаются, в первую очередь, при III стадии заболевания. Анализ эффективности комбинированного метода лечения в зависимости от основных факторов, характеризующих степень местного распространения опухолевого процесса, дает основание к научно обоснованному подходу в выборе показаний к данному методу лечения.
Полученные данные свидетельствуют о возможности улучшения отдаленных результатов хирургического лечения с использованием предоперационного облучения, особенно у больных с III стадией опухолевого процесса, что дает основание считать его методом выбора у данной категории больных.
Повторная рандомизация проведена у 130 больных с такими неблагоприятными факторами прогноза как наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Послеоперационная гамма-терапия проведена у 30 больных раком прямой кишки с использованием методики мелкого фракционирования дозы. Планируемая доза послеоперационного облучения составляла 50-55 Гр. Однако, следует отметить, что данную дозу облучения удается подвести лишь у 37,8% больных, и 40,6% пациентов - от 40 до 50 Гр, т.е. СОД свыше 40 Гр получили 78,4%. У остальных пациентов в связи с наличием общих и местных лучевых реакций курс лучевой терапии был прерван на более низких дозах. Данная ситуация не могла не отразиться на отдаленных результатах лечения, что привело к отсутствию достоверных различий в частоте возникновения рецидивов во всей группе больных. Лишь при использовании дозы послеоперационного облучения свыше 40 Гр достигается достоверное уменьшение частоты возникновения рецидивов рака с 37,2% при одном хирургическом лечении до 17,2% в исследуемой группе (p<0,05). Однако это не оказало достоверного влияния на улучшение отдаленных результатов лечения как при анализе динамики кривых выживаемости, так и достоверных различий в пятилетних результатах лечения.
Стремление к усилению локального противоопухолевого эффекта облучения привело к созданию программы сочетанного применение предоперационного облучения с послеоперационным. Положительным моментом данной методики лечения является сокращение послеоперационного этапа облучения и уменьшение СОД до 30 Гр в режиме мелкого фракционирования, что позволило значительно снизить частоту общих и местных лучевых реакций и у 96% больных закончить запланированный курс лечения. При этом важно отметить, что суммарная поглощенная доза облучения по биологической изоэффективности составила не менее 60 Гр, т.е. ту дозу, которая используется при лучевом лечении по радикальной программе, что привело к достоверному уменьшению частоты возникновения рецидивов рака до 8,0% по сравнению с 37,2% при одном хирургическом лечении и 20,0% в группе больных, получивших одно предоперационное облучение.
Значительное уменьшение частоты возникновения рецидивов рака привело к улучшению отдаленных результатов лечения. 3-летняя выживаемость составила 78,1±6,4% по сравнению с хирургическим лечением 59,0±8,8%. 5-летняя выживаемость - соответственно 64,3±9,1% и 48,7±10,5%. Это дало основание считать данную методику лечения наиболее обоснованной у данной категории больных.
Не получено улучшения отдаленных результатов лечения при использовании в послеоперационном периоде адъювантной монохимиотерапии 5-FU разовой дозой 12 мг/м2 и в суммарной дозе 3 г. Так, из 43 больных, получивших адъювантную химиотерапию в программе комбинированного или комплексного (после предоперационного облучения) лечения, частота рецидивов и метастазов достоверно не уменьшилась и составила 34,9% по сравнению с 44% при хирургическом лечении. Отсутствие уменьшения частоты возникновения рецидивов и метастазов рака не привело к улучшению как 3-летней выживаемости, так и 5-летних результатов лечения.
Вторым направлением нашего исследования было изучение возможности улучшения результатов комбинированного метода лечения на основе повышения эффективности лучевого компонента с использованием радиомодификатора локальной СВЧ-гипертермии. В протокол рандомизированного исследования были включены 132 больных, из которых у 64 предоперационное облучение сочеталось с СВЧ-гипертермией, а у 68 было использовано одно предоперационное облучение. Предоперационное облучение проводилось в режиме интенсивного крупнофракционного облучения разовой дозой 5 Гр, СОД - 25 Гр и внутриполостной локальной СВЧ-гипертермии от 3 до 4 сеансов с частотой 460-915 МГц в течение 60 минут до достижения температуры в опухоли 42,5-43о С.
Анализ отдаленных результатов лечения подтвердил высокую эффективность данной методики лечения, приводящей к снижению частоты возникновения рецидивов рака (в 4 раза) без увеличения частоты отдаленного метастазирования, причем было отмечено уменьшение динамики частоты возникновения рецидивов, выявленных на протяжении всего 5-етнего срока наблюдения. Анализ частоты возникновения рецидивов рака в зависимости от стадии опухолевого процесса показал, что применение локальной СВЧ-гипертермии приводит к их уменьшению, особенно при III стадии опухолевого процесса. За счет уменьшения частоты возникновения рецидивов рака происходит дальнейшее улучшение отдаленных результатов лечения, причем более выраженные 5-летние результаты выявлены при III стадии заболевания, особенно при поражении регионарных лимфоузлов (5-летняя выживаемость 86,7% по сравнению с 48,6% при использовании одного предоперационного облучения; различия носят достоверный характер).
Таким образом, показана принципиальная возможность повышения эффективности хирургического метода лечения с использованием предоперационной гамма-терапии, а также улучшения результатов комбинированных методов лечения с использованием СВЧ-гипертермии. Применение комбинированных методов лечения в сочетании с локальной СВЧ-гипертермией, особенно при нижнеампулярной локализации рака, повышая 5-летние результаты лечения, создает реальные возможности для выработки научно обоснованных рекомендаций по расширению показаний к выполнению функционально выгодных сфинктерсохраняюших операций.
