Материалы конгрессов и конференций

Как видно из таблицы раньше тамоксифен рассматривался в качестве экспериментального варианта для больных с низким риском; однако теперь многие онкологи назначают его в качестве профилактического средства, а также из-за его благоприятных вторичных эффектов.

На той же конференции были приняты рекомендации по лечению пациенток с пораженными лимфатическими узлами N+, они представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Как видно из таблицы, для пациенток, находящихся в репродуктивном возрасте и имеющих опухоль с ЭР+ и ПР+, выключение функции яичников является приемлемой альтернативой химиотерапии. Пациенткам с опухолью, не содержащей этих рецепторов, по-прежнему, рекомендуется химиотерапия, однако теперь также можно рекомендовать прием тамоксифена.

С целью определения значения методов лечения для различных категорий больных, имеющих раннюю стадию заболевания, группа EBCTG провела всемирный мета-анализ данных, полученных в разных исследованиях. Эта работа продемонстрировала наличие научного подхода в медицинской онкологии. Результаты этого мета-анализа приведены в таблице 3.

Таблица 3.
Влияние тамоксифена на длительность безрецидивной выживаемости и общей выживаемости.

Из всего выше сказанного можно сделать вывод о большой значимости тамоксифена в терапии женщин, страдающих раком молочной железы и имеющих эстрогеновые рецепторы в опухоли:

• прежде всего, для женщин постменопаузального возраста, а также и для женщин репродуктивного возраста;
• для больных с положительными и отрицательными лимфатическими узлами.

В середине 80-х годов было сделано заключение, согласно которому адъювантная терапия тамоксифеном действительно является надлежащим и адекватным лечением для женщин с ЭР-положительными опухолями в постменопаузе с N+. Однако, по данным некоторых исследований, полностью отказаться от проведения химиотерапии у них не представляется возможным.

В таблице 4 мы приводим результаты всемирного мета-анализа рандомизированных исследований по применению гормональной и химиотерапии.

Таблица 4.
Гормональная и химиотерапия в возрастной группе старше 50 лет.

При сравнении результатов, полученных в группе, где проводилось комбинированное лечение тамоксифеном и химиотерапия, с группой, где проводилась только химиотерапия, заметно уменьшение длительности безрецидивного промежутка на 26% во второй группе, хотя снижение продолжительности жизни оказывается не столь выраженным.

Одним из проявлений прогрессирования заболевания является возникновение рака в контралатеральной молочной железе.

При ретроспективном анализе данных по адъювантной терапии тамоксифеном зарегистрировано большее число новых первичных опухолей у женщин в контрольной группе. Эти данные представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Контралатеральный рак молочной железы: влияние адъювантной терапии тамоксифеном.

Какова же должна быть продолжительность терапии тамоксифеном? Проведено несколько исследований по изучению влияния длительности терапии тамоксифеном. Шведские исследователи сравнивали данные лечения тамоксифеном в дозе 40мг/сутки в течение 2 и 5 лет. В нем участвовали 4000 пациенток постменопаузального возраста с N+ и N0. При последующем наблюдении, продолжавшемся 5 лет, продемонстрировано улучшение показателей как общей, так и безрецидивной выживаемости при более длительном приеме препарата.

Исследование NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) B-14 охватило приблизительно 1200 женщин с опухолями, имеющими положительный эстроген-рецепторный статус репродуктивного и постменопаузального возраста с N0 или с N+.

Одна группа получала тамоксифен в течение 5 лет, другая - в течение 10 лет. В этом исследовании более благоприятный эффект при длительности терапии более 5 лет не зарегистрирован.

Работы в этой области еще не закончены. Мне кажется, что при общении с больными мы должны настраивать их на 5-ти летний курс лечения. В настоящее время с целью оценки продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном проводится исследование ATLAS (Adjuvant Tamoxifen - Longer against Shoter (The Oxford CTS Unit)). Надеемся, что это исследование наконец-то даст ответы на интересующие нас вопросы.

Переходя к вопросам лекарственной кастрации следует отметить, что впервые этот метод стал использоваться приблизительно 10 лет назад при помощи агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ЛГРГ синтезируется в гипоталамусе и участвует в регуляции тропных функций гипофиза, в частности у женщин в репродуктивном возрасте ЛГ индуцирует секрецию эстрогенов яичниками. Ученые целенаправленно вели поиски лекарств, подавляющих функцию яичников, и нашли их в виде агонистов ЛГРГ. Группой исследователей во главе с доктором Rob Nicholson в Tenovus Institute и был синтезирован такой препарат. Оказалось, что агонисты ЛГРГ блокируют функции фолликулов, снижают уровень эстрадиола в плазме, вследствие чего начинают атрофироваться ткани и органы, развитие которых зависит от действия этих гормонов, а также и опухоли, возникающие в них.

Следует отметить, что снижение уровня ФСГ и ЛГ сопровождается падением концентрации эстрогенов только у больных репродуктивного возраста. Ниже мы приводим результаты 13-ти рандомизированных исследований, опубликованных Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group. На сегодняшний день имеются данные 15-тилетних наблюдений.

Оказалось, что общая и безрецидивная выживаемость значительно выше в группе пациенток, у которых функция яичников подавлялась тем или иным путем, однако у женщин в менопаузе статистически значимых различий не было зарегистрировано.

Было показано, что эндокринологический и клинический эффекты при введении пациенткам агонистов ЛГРГ аналогичны таковым при хирургической овариэктомии и лучевой кастрации. Возникновение возможных осложнений при хирургической овариэктомии или лучевой кастрации приводят сегодня к увеличению частоты использования методов эндокринного подавления функции яичников как альтернативного варианта. Потенциальная эффективность агонистов ЛГРГ составляет 21-44%.

Полученные результаты доказали, что при диссеминированном раке молочной железы у женщин в репродуктивном и перименопаузальном возрасте возможно применение золадекса как альтернативного варианта стандартным методам кастрации (оперативный и лучевой). К важным свойствам следует отнести обратимость действия золадекса, что было доказано на здоровых женщинах-добровольцах репродуктивного возраста.

При получении этих результатов использование золадекса при распространенных формах РМЖ не вызывало сомнений. Далее был поставлен вопрос о целесообразности его использования в адъювантном режиме.

Стоит заметить, что вопрос адъювантного удаления яичников ученые поставили перед собой еще в 60-х годах. Для получения дополнительной информации было начато большое исследование в Канаде в 1965 году. В нем впервые было показано немаловажное значение адъювантной гормональной терапии.

Таким образом, мы получили ответ на вопрос о необходимости адъювантного подавления функции яичников для получения лучших результатов лечения. С появлением агонистов ЛГРГ наши возможности в выборе метода кастрации увеличились.

В настоящее время ведутся несколько исследований по изучению целесообразности использования золадекса в качестве адъювантной терапии (ZEBRA, доктора Jakess (ACOS) и GROCTA 02), а также исследования ZIPP, INT 0101. Подводя итоги, можно сказать, что вне зависимости от способа достижения аменореи, она является необходимым условием получения более длительной ремиссии у женщин репродуктивного возраста с ранними стадиями РМЖ и ЭР+. Препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с тамоксифеном. Применение золадекса в вышеуказанных режимах последовательно с адъювантной химиотерапией позволяет удлинить безрецидивный промежуток. В первую очередь целесообразно дополнять химиотерапию золадексом тогда, когда у больной не наступает аменорея при проведении терапии цитостатиками (CAF, CMF).

Побочные эффекты золадекса в основном связаны с посткастрационными проявлениями:

• приливы возникают у женщин приблизительно в 75% случаев;
• снижение либидо развивается в 47% случаев;
• сухость влагалища;
• головная боль;
• лабильность настроения.

Сведений о передозировке препарата у людей не получено.
Совсем недавно было начато исследование по применению комбинации золадекса, тамоксифена и аримидекса у женщин с распространенными формами рака молочной железы. Эта комбинация может стать очень перспективной, так как достигается практически полная блокада эстрогенов в организме. Каковы будут результаты, покажет время. Многие вопросы остались нерешенными, но исследования продолжаются и основные перспективы уже наметились.

Теперь обратимся к гормональным препаратам из группы ингибиторов ароматазы, которые также играют важную роль в лечении РМЖ. Приведенная ниже схема дает представления о лекарственных препаратах этой группы.

Самым известным препаратом этой группы является аминоглютетимид. Механизм действия препарата основан на ингибировании нескольких ферментов цитохрома Р450, включая и ароматазу. Ученые синтезировали селективные ингибиторы ароматазы - анастрозол, ворозол, летрозол. Они обладают высокой тропностью к ферменту и не влияют на функцию надпочечников. До сегодняшнего дня они используются в широкой практике для лечения диссеминированных форм РМЖ.

Эндокринную терапию пациентов в менопаузе, страдающих раком молочной железы, можно представить в виде следующей схемы:

Наиболее изученным препаратом этой группы является анастрозол. Проведены два больших многоцентровых исследования, одно из которых получило название "Европейское", а другое - "Североамериканское". Было показано, что препарат хорошо переносится и обладает минимальным количеством побочных эффектов. В настоящее время препараты этой группы чаще всего используются во второй линии терапии у пациенток в постменопаузе с метастатическим РМЖ после прогрессирования на фоне приема тамоксифена.

Однако уже активно начаты работы по изучению эффективности препарата в адъювантном режиме. Ожидаются предварительные результаты. Идет также активное изучение и других препаратов этой группы. Следует отметить, что имеющиеся данные обещают быть весьма перспективными.

В заключение хочется подчеркнуть, что существует большая необходимость разработки новых подходов как к адъювантной терапии, так и к лечению диссеминированных форм заболевания. Гормональные препараты играют немаловажную роль в лечении рака молочной железы, так как могут являться не только лечебным, но и профилактическим средством.