Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

АДЪЮВАНТНАЯ ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Э.К. Возный.
Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ, Москва

Одним из слагаемых успеха в лечении рака молочной железы, важнейшей составляющей противоопухолевого лекарственного воздействия являются достижения эндокринной терапии.

Еще 100 лет тому назад было показано, что у некоторой популяции больных РМЖ опухоль является гормонально зависимой. История свидетельствует о том, что впервые этот феномен был замечен шотландским ученым-медиком George Beatson, который стал применять у молодых женщин, болеющих раком молочной железы, овариэктомию.

Более двадцати лет тому назад появление в клинической практике первого из препаратов антиэстрогенового ряда - тамоксифена позволило не только улучшить качество жизни больных раком молочной железы в менопаузе, но и значительно увеличить продолжительность их жизни.

Показано, что он действует на опухолевые клетки через эстрогеновые и прогестиновые рецепторы, а также может влиять на активность факторов роста:

  • стимулирует продукцию паракринных желез, которые усиливают ингибирующее влияние бета-фактора роста стромальных фибробластов на опухоль;
  • снижает продукцию трансформирующего фактора роста альфа, стимулирующего рост опухоли;
  • подавляет синтез инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1), усиливающего рост опухолевых клеток;
  • ингибирует ангиогенез и ускоряет апоптоз.

Таким образом, можно сделать заключение, что противоопухолевый эффект препарата при опухолях, не содержащих эстрогеновых рецепторов, получается именно за счет его воздействия на факторы роста.

Именно на факте наличия эстрогеновых рецепторов в опухоли и построена теория прогнозирования ответа на эндокринную терапию клеток рака молочной железы. У пациенток, не имеющих рецепторов эстрогена в опухоли, шанс добиться успеха равен примерно 10%.

Недавно в одном исследовании продемонстрирован аналогичный его эффект и в ЭР-отрицательных клетках. In vivo были получены доказательства нового механизма действия тамоксифена.

Существуют данные о том, что тамоксифен действует на модификатор биологического ответа, усиливая активность естественных киллеров. Возможно, это стимулирующее действие может отчасти нейтрализовать иммуносупрессивные эффекты цитотоксической химиотерапии.

Проникновение тамоксифена в практическую онкологию происходило постепенно. На первом этапе он применялся у больных с распространенными формами РМЖ для паллиативного лечения. Далее он стал использоваться и в адъювантном режиме.

Целью адъювантной терапии при злокачественном новообразовании является увеличение безрецидивного промежутка и продолжительности жизни. Хочется подчеркнуть, что сегодня тамоксифен - один из немногих препаратов, снижающий опасность развития контралатерального рака молочной железы.

На международной конференции в Сент-Галлене в 1998 году определены рекомендации по лечению больных, не имеющих поражения регионарных лимфатических узлов, то есть N0, в частности для применений тамоксифена. Эти рекомендации приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Группа пациентов Низкий риск Средний риск Высокий риск
Женщины репродуктивного возраста.
ЭР+ Тамоксифен* Тамоксифен
Овариэктомия*
Химиотерапия
Золадекс
Химиотерапия +/- тамоксифен*
Овариэктомия
Золадекс
ЭР- не применимо не применимо Химиотерапия* (+ тамоксифен)
Женщины постменопаузального возраста.
ЭР + тамоксифен* Тамоксифен (+ х/т) Тамоксифен + х/т
ЭР- не применимо не применимо Химиотерапия (+ тамоксифен)
Пожилые женщины
  Тамоксифен Тамоксифен Тамоксифен, при отсутствии ЭР или ПР х/т
*- виды лечения, которые в данный момент находятся в процессе исследования.
х/т - химиотерапия

Как видно из таблицы раньше тамоксифен рассматривался в качестве экспериментального варианта для больных с низким риском; однако теперь многие онкологи назначают его в качестве профилактического средства, а также из-за его благоприятных вторичных эффектов.

На той же конференции были приняты рекомендации по лечению пациенток с пораженными лимфатическими узлами N+, они представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Группа пациентов Лечение
Женщины репродуктивного возраста.
ЭР+ Химиотерапия + тамоксифен*
Овариэктомия +/- тамоксифен
Химиотерапия +/- овариэктомия
Золадекс + тамоксифен
ЭР- Химиотерапия + (тамоксифен)
Женщины постменопаузального возраста.
ЭР+ Тамоксифен + химиотерапия*
ЭР- Химиотерапия (+ тамоксифен)
Пожилые женщины.
ЭР+ Тамоксифен
ЭР- Химиотерапия + тамоксифен*
*- виды лечения, которые в данный момент находятся в процессе исследования.

Как видно из таблицы, для пациенток, находящихся в репродуктивном возрасте и имеющих опухоль с ЭР+ и ПР+, выключение функции яичников является приемлемой альтернативой химиотерапии. Пациенткам с опухолью, не содержащей этих рецепторов, по-прежнему, рекомендуется химиотерапия, однако теперь также можно рекомендовать прием тамоксифена.

С целью определения значения методов лечения для различных категорий больных, имеющих раннюю стадию заболевания, группа EBCTG провела всемирный мета-анализ данных, полученных в разных исследованиях. Эта работа продемонстрировала наличие научного подхода в медицинской онкологии. Результаты этого мета-анализа приведены в таблице 3.

Таблица 3.
Влияние тамоксифена на длительность безрецидивной выживаемости и общей выживаемости.

Возраст/менопаузальный статус Типичное снижение ежегодной вероятности (СКО)
Рецидива Смерти
Все 25 (2) 16 (2)
<50/репродуктивный 12 (4) 6 (5)
<50/постменопауза 12 (15) -
50-59/репродуктивный 33 (7) 23 (9)
50-59/постменопауза 28 (3) 19 (4)
60-69/постменопауза 29 (3) 17 (4)
70+/постменопауза 28 (5) 21 (6)

Из всего выше сказанного можно сделать вывод о большой значимости тамоксифена в терапии женщин, страдающих раком молочной железы и имеющих эстрогеновые рецепторы в опухоли:

  • прежде всего, для женщин постменопаузального возраста, а также и для женщин репродуктивного возраста;
  • для больных с положительными и отрицательными лимфатическими узлами.

В середине 80-х годов было сделано заключение, согласно которому адъювантная терапия тамоксифеном действительно является надлежащим и адекватным лечением для женщин с ЭР-положительными опухолями в постменопаузе с N+. Однако, по данным некоторых исследований, полностью отказаться от проведения химиотерапии у них не представляется возможным.

В таблице 4 мы приводим результаты всемирного мета-анализа рандомизированных исследований по применению гормональной и химиотерапии.

Таблица 4.
Гормональная и химиотерапия в возрастной группе старше 50 лет.

  Типичное снижение ежегодной вероятности (СКО)
Рецидивы Смерть Р
Тамоксифен vs без лечения 30 (2) 19 (3) 0,00001
Тамоксифен + Химиотерапия vs без лечения 28 (3) 20 (4) 0,00001
Химиотерапия vs без лечения 22 (4) 14 (5)  
Химиотерапия + Тамоксифен vs тамоксифен 26 (5) 10 (7)  
Косвенная оценка:
Химиотерапия + Тамоксифен vs без лечения 45 (3) 30 (4)  

При сравнении результатов, полученных в группе, где проводилось комбинированное лечение тамоксифеном и химиотерапия, с группой, где проводилась только химиотерапия, заметно уменьшение длительности безрецидивного промежутка на 26% во второй группе, хотя снижение продолжительности жизни оказывается не столь выраженным.

Одним из проявлений прогрессирования заболевания является возникновение рака в контралатеральной молочной железе.

При ретроспективном анализе данных по адъювантной терапии тамоксифеном зарегистрировано большее число новых первичных опухолей у женщин в контрольной группе. Эти данные представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Контралатеральный рак молочной железы: влияние адъювантной терапии тамоксифеном.

  Больные с контралатеральным РМЖ
Число больных с высокими факторами риска N %
Тамоксифен 9128 122 1,3
Контроль 9135 184 2,0

Какова же должна быть продолжительность терапии тамоксифеном? Проведено несколько исследований по изучению влияния длительности терапии тамоксифеном. Шведские исследователи сравнивали данные лечения тамоксифеном в дозе 40мг/сутки в течение 2 и 5 лет. В нем участвовали 4000 пациенток постменопаузального возраста с N+ и N0. При последующем наблюдении, продолжавшемся 5 лет, продемонстрировано улучшение показателей как общей, так и безрецидивной выживаемости при более длительном приеме препарата.

Исследование NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) B-14 охватило приблизительно 1200 женщин с опухолями, имеющими положительный эстроген-рецепторный статус репродуктивного и постменопаузального возраста с N0 или с N+.

Одна группа получала тамоксифен в течение 5 лет, другая - в течение 10 лет. В этом исследовании более благоприятный эффект при длительности терапии более 5 лет не зарегистрирован.

Работы в этой области еще не закончены. Мне кажется, что при общении с больными мы должны настраивать их на 5-ти летний курс лечения. В настоящее время с целью оценки продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном проводится исследование ATLAS (Adjuvant Tamoxifen - Longer against Shoter (The Oxford CTS Unit)). Надеемся, что это исследование наконец-то даст ответы на интересующие нас вопросы.

Переходя к вопросам лекарственной кастрации следует отметить, что впервые этот метод стал использоваться приблизительно 10 лет назад при помощи агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

ЛГРГ синтезируется в гипоталамусе и участвует в регуляции тропных функций гипофиза, в частности у женщин в репродуктивном возрасте ЛГ индуцирует секрецию эстрогенов яичниками. Ученые целенаправленно вели поиски лекарств, подавляющих функцию яичников, и нашли их в виде агонистов ЛГРГ. Группой исследователей во главе с доктором Rob Nicholson в Tenovus Institute и был синтезирован такой препарат. Оказалось, что агонисты ЛГРГ блокируют функции фолликулов, снижают уровень эстрадиола в плазме, вследствие чего начинают атрофироваться ткани и органы, развитие которых зависит от действия этих гормонов, а также и опухоли, возникающие в них.

Следует отметить, что снижение уровня ФСГ и ЛГ сопровождается падением концентрации эстрогенов только у больных репродуктивного возраста. Ниже мы приводим результаты 13-ти рандомизированных исследований, опубликованных Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group. На сегодняшний день имеются данные 15-тилетних наблюдений.

Оказалось, что общая и безрецидивная выживаемость значительно выше в группе пациенток, у которых функция яичников подавлялась тем или иным путем, однако у женщин в менопаузе статистически значимых различий не было зарегистрировано.

Было показано, что эндокринологический и клинический эффекты при введении пациенткам агонистов ЛГРГ аналогичны таковым при хирургической овариэктомии и лучевой кастрации. Возникновение возможных осложнений при хирургической овариэктомии или лучевой кастрации приводят сегодня к увеличению частоты использования методов эндокринного подавления функции яичников как альтернативного варианта. Потенциальная эффективность агонистов ЛГРГ составляет 21-44%.

Полученные результаты доказали, что при диссеминированном раке молочной железы у женщин в репродуктивном и перименопаузальном возрасте возможно применение золадекса как альтернативного варианта стандартным методам кастрации (оперативный и лучевой). К важным свойствам следует отнести обратимость действия золадекса, что было доказано на здоровых женщинах-добровольцах репродуктивного возраста.

При получении этих результатов использование золадекса при распространенных формах РМЖ не вызывало сомнений. Далее был поставлен вопрос о целесообразности его использования в адъювантном режиме.

Стоит заметить, что вопрос адъювантного удаления яичников ученые поставили перед собой еще в 60-х годах. Для получения дополнительной информации было начато большое исследование в Канаде в 1965 году. В нем впервые было показано немаловажное значение адъювантной гормональной терапии.

Таким образом, мы получили ответ на вопрос о необходимости адъювантного подавления функции яичников для получения лучших результатов лечения. С появлением агонистов ЛГРГ наши возможности в выборе метода кастрации увеличились.

В настоящее время ведутся несколько исследований по изучению целесообразности использования золадекса в качестве адъювантной терапии (ZEBRA, доктора Jakess (ACOS) и GROCTA 02), а также исследования ZIPP, INT 0101. Подводя итоги, можно сказать, что вне зависимости от способа достижения аменореи, она является необходимым условием получения более длительной ремиссии у женщин репродуктивного возраста с ранними стадиями РМЖ и ЭР+. Препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с тамоксифеном. Применение золадекса в вышеуказанных режимах последовательно с адъювантной химиотерапией позволяет удлинить безрецидивный промежуток. В первую очередь целесообразно дополнять химиотерапию золадексом тогда, когда у больной не наступает аменорея при проведении терапии цитостатиками (CAF, CMF).

Побочные эффекты золадекса в основном связаны с посткастрационными проявлениями:

  • приливы возникают у женщин приблизительно в 75% случаев;
  • снижение либидо развивается в 47% случаев;
  • сухость влагалища;
  • головная боль;
  • лабильность настроения.

Сведений о передозировке препарата у людей не получено.
Совсем недавно было начато исследование по применению комбинации золадекса, тамоксифена и аримидекса у женщин с распространенными формами рака молочной железы. Эта комбинация может стать очень перспективной, так как достигается практически полная блокада эстрогенов в организме. Каковы будут результаты, покажет время. Многие вопросы остались нерешенными, но исследования продолжаются и основные перспективы уже наметились.

Теперь обратимся к гормональным препаратам из группы ингибиторов ароматазы, которые также играют важную роль в лечении РМЖ. Приведенная ниже схема дает представления о лекарственных препаратах этой группы.

Самым известным препаратом этой группы является аминоглютетимид. Механизм действия препарата основан на ингибировании нескольких ферментов цитохрома Р450, включая и ароматазу. Ученые синтезировали селективные ингибиторы ароматазы - анастрозол, ворозол, летрозол. Они обладают высокой тропностью к ферменту и не влияют на функцию надпочечников. До сегодняшнего дня они используются в широкой практике для лечения диссеминированных форм РМЖ.

Эндокринную терапию пациентов в менопаузе, страдающих раком молочной железы, можно представить в виде следующей схемы:

ВЧЕРА СЕГОДНЯ
1. АНТИЭСТРОГЕНЫ
(тамоксифен, нолвадекс, зитазониум)
1. АНТИЭСТРОГЕНЫ
2. ПРОГЕСТИНЫ Медроксипрогестерона
(аминоглютетимид, анастрозол, ацетат (фарлутал) летрозол)
2. ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ
мегестрола ацетат (мегейс)
3. ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ. 3. ПРОГЕСТИНЫ

Наиболее изученным препаратом этой группы является анастрозол. Проведены два больших многоцентровых исследования, одно из которых получило название "Европейское", а другое - "Североамериканское". Было показано, что препарат хорошо переносится и обладает минимальным количеством побочных эффектов. В настоящее время препараты этой группы чаще всего используются во второй линии терапии у пациенток в постменопаузе с метастатическим РМЖ после прогрессирования на фоне приема тамоксифена.

Однако уже активно начаты работы по изучению эффективности препарата в адъювантном режиме. Ожидаются предварительные результаты. Идет также активное изучение и других препаратов этой группы. Следует отметить, что имеющиеся данные обещают быть весьма перспективными.

В заключение хочется подчеркнуть, что существует большая необходимость разработки новых подходов как к адъювантной терапии, так и к лечению диссеминированных форм заболевания. Гормональные препараты играют немаловажную роль в лечении рака молочной железы, так как могут являться не только лечебным, но и профилактическим средством.