ПРЕПАРАТЫ ВТОРОЙ ЛИНИИ И ИНТЕНСИВНЫЕ РЕЖИМЫ В НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ (НАТ) РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Е.И. Загрекова, Л.Г. Жукова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
К наиболее эффективным препаратам для лечения рака молочной железы относятся антрациклины, индуцирующие в монотерапии до 40% ответа у ранее не леченых пациентов. Многоцентровое исследование NSABP B18 показало, что комбинация доксорубицина с циклофосфаном является оптимальной для проведения НАТ рака молочной железы, с общей эффективностью (полная + частичная регрессия опухоли) около 80%. Тем не менее, продолжаются поиски более эффективных режимов НАТ за счет введения в схемы химиотерапии наиболее эффективных препаратов, как правило, применяемых во второй линии лечения рака молочной железы. Наиболее популярными являются препараты платины, навельбин, и, особенно в последние годы, таксаны.
Smith и Talbot (Br. J. Cancer, 65, 1992) приводят обзор работ по применению цисплатина в различных комбинациях при первой линии лечения рака молочной железы. Общий эффект составил от 49% до 91%.
Один из наиболее эффективных режимов НАТ включает постоянную инфузию 5-фторурацила 200 мг/м2 в день ежедневно длительно, эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 месяцев. Лечение получили 50 больных с опухолью 3-12 см (в среднем 6 см). Полная ремиссия была достигнута у 66% больных, частичная ремиссия - у 32%. Общая частота эффекта составила 94%. Всем больным были выполнены сохранные операции (Smith, J. Clin. Oncol., 13, 2, 1995).
L.E. Morrell с соавт. (Саncer, 82, 3, 1998) проводили НАТ 55 больным III стадией рака молочной железы в режиме: метотрексат 30 мг/м2 в/в (день 1), винбластин 3 мг/м2 в/в, доксорубицин 30 мг/м2 в/в, цисплатин 70 мг/м2 в/в (день 2), метотрексат 30 мг/м2 в/в и винбластин 3 мг/м2 в/в дни 15 и 22, интервал между курсами 28 дней. Общий ответ получен у 82% больных, полная ремиссия - у 29%, общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составили 63% и 51% соответственно.
Высокоэффективный режим с включением метотрексата 30 мг/м2 (дни 1,15,22), винбластина 3 мг/м2 (дни 2,15,22), доксорубицина 30 мг/м2 и цисплатина 70 мг/м2 (день 2), фолиниевой кислоты 10 мг каждые 6 часов, 6 доз, начиная через 24 часа после метотрексата, был изучен у 36 больных (Т3-4). Лечебный эффект составил 100% (полная ремиссия - 39%), полная морфологическая ремиссия - у 24% больных (Flores M. et al, Proc. ASCO, 12, 1993).
Хорошие результаты также получены при НАТ с включением навельбина в комбинации с другими препаратами, чаще всего, с антрациклинами. 89 больных (стадия II-III, размер опухоли >3 cм) получили НАТ навельбином 25 мг/м2, эпирубицином 35 мг/м2, метотрексатом 20 мг/м2 в дни 1 и 8 (28-дневные циклы), 6 курсов. Полная ремиссия достигнута у 21 (24%) больного, частичная ремиссия - у 44 (50%) больных. В результате эффективной химиотерапии удалось выполнить сохранную операцию у 77 (87%) больных. Полная морфологическая ремиссия зафиксирована у 14% больных (Van Praagh I. et al, Proc. Ann. Meet. ASCO, 14, 1995).
R.M. Gaafar с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) провели НАТ навельбином 25 мг/м2 в 1 и 5 дни и эпирубицином 40 мг/м2 в 1 и 5 дни 53 больным. Полная регрессия опухоли достигнута у 5,5% больных, частичная - у 85%.
46 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы получили НАТ по схеме: доксорубицин 50 мг/м2 день 1, навельбин 25 мг/м2 дни 1 и 8, интервалы между курсами 21 день. Получены результаты: полная регрессия - 15%, частичная - 50% (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris).
В исследовании Ezzat с соавт. у 28 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы провели химиотерапию навельбином и эпирубицином в сходном режиме. Объективный ответ составил 50% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).
Другой режим НАТ включал навельбин 40 мг/м2 каждые 3 недели и митомицин С каждые 6 недель, а также Г-КСФ 5 мкг/кг дни 2-7 после введения каждого препарата. После проведения 6 курсов у 55 больных лечебный эффект был получен у 73% больных (полная ремиссия - 22%, частичная ремиссия - 51%) (Koznek G. et al, Br. J. Cancer, 74, 1996).
В нашем отделении в 1995-97 гг. изучались 3 новых режима НАТ. Первая схема включала цисплатин 60 мг/м2 в/в кап. со стандартной водной нагрузкой 1 раз в 3 недели, эпирубицин 50 мг/м2 в/в 1 раз в 3 недели и фторафур 1200 мг/сут. в 3 приема ежедневно. Лечение получили 13 больных местно-распространенным раком молочной железы, общий эффект составил 73%. Вторая схема вместо эпирубицина включала новантрон 10 мг/м2 1 раз в 3 недели. Пролечено 28 больных, общий эффект отмечен у 69%. Третий режим включал навельбин 20 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни и новантрон 10 мг/м2 в/в в 1 день, интервал 3 недели. Лечение получили 14 больных, общий эффект - 60%. Проанализирована общая и безрецидивная выживаемость. Анализ проводился с использованием метода Kaplan-Meier, кривые сравнивались с использованием Log-rank-теста. Медиана прослеженности составила 45 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость составляла 52%, безрецидивная - 39%. В целом 3 предложенных режима показали высокую, сравнимую со стандартными режимами, эффективность, и приемлемую токсичность.
В последнее время при проведении НАТ все чаще используются комбинации, содержащие таксаны (таксол или таксотер). Монотерапия таксанами не имела существенных преимуществ перед стандартными антрациклин-содержащими режимами. При сравнении монотерапии таксолом и ПХТ с включением 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфана в рандомизированном исследовании Buzdar с соавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) получена сходная эффективность в обеих группах. При применении высоких доз таксола (175 мг/м2, 6 еженедельных введений с 2-недельным интервалом между курсами) объективный ответ был получен у 86% больных (Sikov с соавт., Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999).
Высокую эффективность показала комбинация таксанов и антрациклинов. Полная патоморфологическая регрессия при стандартных схемах, включающих антрациклины, по данным различных авторов, не превышает 10-15%. При использовании схем, включающих таксаны и антрациклины, получен не только хороший клинический эффект, но, что особенно важно, более высокие цифры полной регрессии опухоли при гистологическом исследовании.
Penault-Llorca с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) проводили рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность НАТ комбинациями доксорубицина с таксолом (АТ) и циклофосфаном (АС). При гистологическом исследовании после 4 курсов НАТ полный или почти полный гистологический эффект в режимах АТ и АС отмечен в 23% и 9% соответственно, уменьшение опухоли >50% - в 19% и 10% соответственно.
Fumoleau с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) при сравнении режимов АС и АТ получили полную патологическую регрессию опухоли у 5% из 40 больных, получавших НАТ в режиме АС, и у 16% из 180 больных, получавших комбинацию АТ. Общий клинический эффект в режиме АТ составил 83%.
Marcus с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) оценивали эффективность комбинации таксотера 75 мг/м2 и доксорубицина 50 мг/м2 в/в день 1, интервал 3 недели, у 16 пациентов с IIB-IIIВ стадиями рака молочной железы. При гистологическом исследовании полный эффект отмечен у 13% больных, минимальная резидуальная болезнь - у 27%.
Knocker с соавт. (Br. Cancer Res. Treat., 57, 1, 1999) получили полную регрессию опухоли при гистологическом исследовании у 23% из 33 больных, получавших НАТ доксорубицином 60 мг/м2 и таксолом 200 мг/м2 1 раз в 3 недели.
Wenzel с соавт. (Eur. J. Cancer, 35, suppl.4, 1999) проводили НАТ эпирубицином 75 мг/м2 и таксотером 75 мг/м2 1 раз в 3 недели с поддержкой Г-КСФ. Из 40 оцененных больных полная морфологическая ремиссия отмечена у 12,5%, общий клинический ответ получен у 85% больных.
Из 15 пациентов, получивших НАТ доксорубицином и таксотером, Lara с соавт. (Proc. ASCO, 19, 2000) не обнаружили опухоли при гистологическом исследовании у 20%, общий клинический эффект составил 87%.
Основываясь на обнадеживающих результатах, полученных при многочисленных подобных работах, проводится исследование NSABP по применению комбинаций таксанов в неоадъювантной и адъювантной химиотерапии рака молочной железы. Ответ на НАТ может быть значительно увеличен при интенсификации лечения.
Интенсификация НАТ достигается при:
Возможность улучшения отдаленных результатов лечения рака молочной железы при высокодозной полихимиотерапии остается до конца не выясненной. Исследования, проводившиеся при IV стадии и плохом прогнозе течения заболевания, показали незначительное увеличение медианы выживаемости, но значительно более выраженное увеличение длительной выживаемости на срок более 2 лет у 15-25% пациентов. При применении высокодозной химиотерапии у пациентов II стадии с плохим прогнозом выявлен больший процент безрецидивной выживаемости в сроки 2-3 года (Cancer, Suppl. 74, 3, 1994).
Fornasiero с соавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris) сообщают о хороших результатах, полученных при лечении 30 больных с местно-распространенным раком молочной железы. Больным проводилась НАТ эпирубицином 100 мг/м2 и циклофосфаном 400 мг/м2 (ЕС) с поддержкой Г-КСФ с 14-дневным интервалом. Объективный ответ получен в 96,5% случаев (4 полных и 25 частичных ремиссий).
Интенсивный режим получили 36 больных (T2>3,5см, T3No) с использованием эпирубицина 65 мг/м2, циклофосфана 600 мг/м2 и 5-фторурацила 600 мг/м2 в день 1, при поддержке Г-КСФ 5 мкг/кг, дни с 7 по 12. Интервалы между курсами составляли 14 дней. После трех курсов клинический эффект получен в 100% случаев; 80,5% больным выполнена сохранная операция (Bernardo et al, Proc. ASCO, 14, 1995).
Honkoop с соавт. (Oncologist, 4, 2, 1999) у 42 больных раком молочной железы IIIA и IIIB стадии проводили НАТ доксорубицином 90 мг/м2 и циклофосфаном 1000 мг/м2 при поддержке Г-КСФ с 3-недельным интервалом. Общий клинический эффект составил 98%, полная клиническая регрессия - 50%, полная гистологическая регрессия - 14%.
У 40 пациентов, получавших НАТ 5-фторурацилом 750 мг/м2 (дни 1-4), эпирубицином 35 мг/м2 (дни 2-4), циклофосфаном 400 мг/м2 (дни 2-4) с интервалом 3 недели, с поддержкой Г-КСФ, клиническая полная регрессия составила 37,5%, частичная - 45%, полная гистологическая ремиссия отмечена у 15% больных (Darut-Jouve et al, Bull-Cancer, 86, 2, 1999).
Massidda с соавт. (5th Int. Congress on anti-cancer chemotherapy, 1995, Paris) включили в рандомизированное исследование 67 женщин с местно-распространенным невоспалительным раком молочной железы. Больные получали НАТ по 4 линиям: 1) стандартный режим эпирубицин + фторурацил + циклофосфан (FEC) каждые 3 недели; 2) эпирубицин 120 мг/м2 каждые 3 недели; 3) интенсивный режим (FEC) с Г-КСФ каждые 14 дней; 4) МММ (митомицин, метотрексат, митоксантрон) с Г-КСФ каждые 14 дней. Эффективность обоих интенсивных режимов оказалась примерно одинаковой и выше, чем при стандартном режиме FEC; полная морфологическая ремиссия составила 23,2%, в то время как при стандартном режиме - 9%.
Dhingra с соавт. у 97 больных сравнили стандартный режим (доксорубицин 50 мг/м2 + фторурацил 1000 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2, день 1, каждые 21 день) и интенсивный режим (доксорубицин 60 мг/м2 + фторурацил 1200 мг/м2 + циклофосфан 1000 мг/м2, день 1, Г-КСФ 5 мкг/кг, дни 4-17, интервалы 18 дней). Интенсификация лечения улучшила результат. Полная + частичная ремиссия - 98% и 76%, уменьшение распространенности болезни - 77% и 53%, соответственно. Не получено различий в частоте полной морфологической ремиссии. При интенсификации была выше частота фебрильной нейтропении - 28% против 11% (Proc. ASCO, 14, 1995).
Roche с соавт. (Proc. ASCO, 16, 1997) сравнивают стандартный и интенсивный режимы 5-фторурацил + эпирубицин + циклофосфан при НАТ у 98 больных местно-распространенным раком молочной железы, воспалительной формой. При медиане наблюдения 40 мес. 3-летняя общая выживаемость составила в стандартном и интенсивном режимах 60,6% и 72,5% соответственно, а безрецидивная выживаемость - 47,6% и 58,1%. Отмечена тенденция к большей эффективности интенсивного режима, однако разница не была статистически достоверной.
Совершенствуются методы высокодозной химиотерапии с введением стволовых гемопоэтических клеток + Г-КСФ. Их используют у больных раком молочной железы с плохим прогнозом, чаще всего при воспалительной форме рака молочной железы (T4d стадии) или в качестве адъювантного лечения, если при гистологическом исследовании выявлено вовлечение >10 аксиллярных лимфоузлов. Наилучший результат достигается в тех случаях, когда индукционная химиотерапия антрациклин-содержащими комбинациями оказалась эффективной.
Gravis с соавт. у 23 больных с воспалительной формой рака молочной железы проводили индукционную химиотерапию антрациклин-содержащими режимами с последующей высокодозной химиотерапией циклофосфаном 120 мг/м2, мелфаланом 140 мг/м2 и митоксантроном 36 мг/м2. 4 из 12 оперированных больных имели полную патоморфологическую ремиссию. Выживаемость при 36-месячном наблюдении составила: общая - 59%, безрецидивная - 45% (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996).
Viens с соавт. (Bone-Marrow-Transplant., 21, 3, 1998) провели 17 больным с воспалительной формой рака молочной железы НАТ митоксантроном 36 мг/м2, циклофосфаном 120 мг/м2, мелфаланом 140 мг/м2 с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток. Макро- и микроскопическая полная морфологическая ремиссия составили соответственно 56% и 39%. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59%.
Arun с соавт. (Сancer, 85, 1999) проводили высокодозную химиотерапию с включением карбоплатина 1,2-1,8 г/м2 и циклофосфана 4,8-6,0 г/м2 с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток 24 больным с воспалительной формой рака молочной железы. Двухлетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 71 и 73% соответственно.
Stemmer с соавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включили в исследование 69 больных раком молочной железы II-III стадии с плохим прогнозом, ответивших на индукционную химиотерапию антрациклин-содержащими режимами. На следующем этапе вводили циклофосфан 6000 мг/м2, карбоплатин 800 мг/м2 и тиотепа 500 мг/м2 с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток. При среднем периоде наблюдения 12 месяцев отмечен рецидив болезни у 5 (7,2%) больных (2 - стадия II, 3 - стадия III).
Garcia-Conde с соавт. (Ann. Oncol., 7, suppl. 5, 1996) включили в исследование 62 больных с II-III-IV стадией рака молочной железы (с плохими прогностическими факторами), имевших ответ на первичную химиотерапию антрациклин-содержащими режимами. Режим кондиционирования проводился по схеме циклофосфан + TSPA + карбоплатин или циклофосфан + этопозид + L-PAM с последующей аутотрансплантацией периферических стволовых клеток. У всех больных с воспалительным раком молочной железы получен объективный ответ. 40-месячная безрецидивная выживаемость при II-III стадиях и воспалительном раке молочной железы составила соответственно 81% и 60%, а в группе исторического контроля - 35%.
Несмотря на обнадеживающие результаты приведенных исследований, ряд авторов считают, что повышение безрецидивной и общей выживаемости при проведении высокодозной химиотерапии обусловлено не эффективностью лечения, а отбором больных. Garcia-Carbonero с соавт. (J. Clin. Oncol., 15, 1997) сравнили общую и безрецидивную выживаемость у 128 больных, отвечавших критериям отбора для проведения высокодозной химиотерапии и получавших лечение в стандартных дозах, и 39 больных, отвечавших тем же критериям и получившим химиотерапию в высоких дозах. В обеих группах не получено значимых различий. Rahman с соавт. (J. Clin. Oncol., 15, 1997) разделили 1581 больных диссеминированным раком молочной железы, получивших стандартное лечение, на отвечающих критериям для проведения высокодозной химиотерапии и не отвечающих таковым. Во второй группе медиана общей и безрецидивной выживаемости оказалась значительно ниже, чем в первой.
В 1993-96 гг. группой EORTC, Национальным институтом онкологии Канады (NCIC CTG) и швейцарской группой клинических исследований по онкологии (SAKK) проводилось рандомизированное исследование III фазы, включавшее 448 пациенток с местно-распространенным раком молочной железы. Рандомизация проводилась по 2 направлениям: (1) FEC: 5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 60 мг/м2 в/в дни 1 и 8, циклофосфан 75 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни, интервал между курсами 28 дней; (2) EC + Г-КСФ: эпирубицин 120 мг/м2 в/в и циклофосфан 830 мг/м2 в/в день 1, с поддержкой Г-КСФ, интервал между курсами 2 недели, всего проводилось 6 курсов НАТ. При анализе результатов существенных различий в 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, частоте полных морфологических регрессий не выявлено (Pritchard, Prоgrams and abstracts from ECCO 10, 1999, Vienna).
Таким образом, стандартным режимом для проведения НАТ рака молочной железы остается комбинация доксорубицина и циклофосфана в стандартных дозах. Однако, возможно, после получения новых результатов исследований, особенно c использованием комбинаций таксанов с антрациклинами и интенсивных режимов, появятся новые рекомендации по стандартам НАТ.
