Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ КЛЕТОЧНЫХ ФАКТОРОВ В ПРОГРЕССИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Н.Н. Мазуренко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных опухолей у женщин, в мире ежегодно регистрируется около 500000 новых случаев и более 300000 смертей. Однако, благодаря успехам, достигнутым за последние 15-20 лет в изучении этиологии и патогенеза этого заболевания, наметились реальные подходы к сокращению заболеваемости и смертности.

Прежде всего, это связано с установлением этиологической роли вирусов папиллом (HPV) в возникновении рака шейки матки и возможностью создания специфических вакцин. Группа вирусов папиллом высокого риска включает в первую очередь HPV 16 и HPV 18 типы, которые ассоциированы не только с раком шейки матки и другими аногенитальными опухолями, но обнаружены также в 20% случаев рака носоглотки. Накоплено большое количество данных, свидетельствующих о роли HPV в индукции рака шейки матки. Это персистенция ДНК HPV в дисплазиях и в тканях карцином, интеграция и экспрессия вирусного генома в клетках эпителия, трансформирующее действие вирусных онкогенов в экспериментах in vitro.

Структура и функции продуктов вирусных онкогенов Е6 и Е7 хорошо изучены. Наиболее важным является взаимодействие Е6 с белком р53 с последующей его деградацией. Это оказывает воздействие, аналогичное по эффекту соматическим мутациям р53: вызывает нарушение контроля за прохождением клеточного цикла и сбои в системе репарации ДНК, что способствует дестабилизации генома. Е6 также подавляет апоптоз, выработку интерферона, активирует клеточную теломеразу и др. Ключевым для Е7 является взаимодействие с продуктом гена-супрессора RB и высвобождение транскрипционного фактора Е2F, регулирующего клеточную пролиферацию. Кроме того, Е7 вызывает активацию циклинов Е и А, инактивирует ингибиторы циклин-зависимых киназ, способствует дестабилизации хромосом и усиливает мутагенное действие химических канцерогенов. Однако, несмотря на то, что эффективность иммортализации повышается при кооперативном действии Е6 и Е7, экспрессия вирусных онкобелков необходима, но не достаточна для иммортализации нормальных клеток или их последующей малигнизации.

С этим согласуются данные эпидемиологических и морфологических наблюдений. Длительный латентный период инфекции, продолжающийся обычно 10-20 лет, тот факт, что лишь у небольшого числа инфицированных женщин латентная инфекция приводит к развитию рака, мультифокальность дисплазий и моноклональность опухолей, содержащих интегрированные вирусные последовательности, указывают на то, что инфекция вирусом папиллом запускает многостадийный процесс, который в значительной степени контролируется различными клеточными факторами.

По-видимому, существенная роль в регуляции функций вирусных онкогенов и прогрессии заболевания принадлежит вторичным генетическим изменениям. Функционирование вирусных онкобелков вызывает дестабилизацию хромосом, что может быть причиной активации онкогенов или инактивации генов-супрессоров. Исследование роли онкогенов в патогенезе рака шейки матки не выявило принципиальных изменений в экспрессии большинства из них, за исключением c-myc, с-fos и EGFR, причем экспрессия EGFR на ранних стадиях указывает на плохой прогноз.

Анализ специфических хромосомных нарушений на предмет выявления районов локализации потенциальных генов-супрессоров, инактивируемых в ходе опухолевой прогрессии, проводился цитогенетическими методами (FISH) или путем анализа потери гетерозиготности (LOH). Аллелотипирование ДНК выявило высокий процент аллельных потерь на хромосомах 3, 4, 5, 6, 11 и 18. Интересно, что локусы, в которых располагаются гены-супрессоры TP53 (17p) и RB (13p), не отличаются высокой частотой делеций. На хромосоме 3 имеются множественные аллельные потери в локусах 3р14.2, 3р21.3, 3р24 и 3р25-26, причем на 3р14.2 локализован ген FHIT, который также делецирован в опухолях почек, легких, молочной железы, однако не является истинным супрессором. Особый интерес представляет анализ хромосомы 6р, на которой располагаются гены основного комплекса гистосовместимости: потеря гетерозиготности в зоне расположения генов HLA I класса и TNF (6р22-21.3) обнаружена в 50% опухолей. Однако комплексное исследование генотипа и фенотипа HLA I класса показало, что те или иные изменения структуры и нарушения экспрессии имеют до 90% опухолей. Эти нарушения, по-видимому, играют решающую роль в способности опухолевых клеток избежать иммунного ответа.

Мы обнаружили также частые аллельные делеции в локусе 6q16-21, где, как предполагают, находятся ген-супрессор и ген, индуцирующий сенесценцию. Важность тех или иных генетических нарушений можно оценить по корреляции с клиническими стадиями заболевания. Нарушения в локусах 3р14.2 и 6р21.3 появляются на стадии дисплазий, тогда как потеря гетерозиготности в локусах 6q16-21и 11q22-23 коррелирует с появлением метастазов. Таким образом, имеются основания предполагать, что в указанных локусах располагаются потенциальные гены-супрессоры, которые предстоит идентифицировать.

Наряду с "внутренним сигнальным каскадом регуляции", важная роль в регуляции транскрипции вирусной ДНК принадлежит цитокинам. Установлено, что ретиноевая кислота более эффективно подавляет HPV транскрипцию в иммортализованных клетках по сравнению со злокачественными (иммортализации, скорее всего, соответствует клиническая стадия легкой дисплазии). То же наблюдается и в отношении регуляции рецептора ретиноевой кислоты RAR b. Однако, в сочетании с интерфероном a ретиноевая кислота используется для лечения плоскоклеточного рака шейки матки. Интерфероны b и g эффективны в обоих типах клеток, тогда как активность интерферона a варьирует в различных культурах клеток. TGF-b эффективно подавляет транскрипцию вирусных генов на стадии иммортализации, но не в опухолях. Аналогичным действием обладают TGF-a, интерлейкин-1 и лейкорегулин. Как оказалось, TGF-a влияет на состав транскрипционного фактора АР-1, взаимодействующего с промотором HPV. В иммортализованных клетках AP-1 состоит из гомодимера с-jun/c-jun, а обработка TGF-a приводит к сдвигу с образованием гетеродимера с-jun/fra I и подавлению транскрипции HPV. Cуперэкспрессия c-fos в иммортализованных клетках вызывает образование гетеродимера с-jun/с-fos и малигнизацию соответствующих клонов.

Таким образом, роль клеточных факторов на разных этапах HPV-индуцированного канцерогенеза становится более очевидной.

Список литературы:

1. Kиселев Ф.Л. Биохимия, 65, 79-91(2000).

2. Lazo PA., Br J Cancer, 80, 2008-2018 (1999).

3. Zur Hausen H., J Natl Cancer Inst., 92, 690-698 (2000).