Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

РОЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (НМРЛ)

М.Б. Бычков
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Среди более 65000 новых случаев рака легкого, ежегодно регистрируемых в России, примерно 50000 будут больные с НМРЛ.

В США в 2000 г. ожидается 164000 новых случаев рака легкого, это каждый седьмой из всех больных со злокачественными опухолями. Рак легкого - ведущая причина смерти онкологических больных (28%). Излечения этой опасной болезни удается достичь только у 14%, так как большинство больных к моменту установления диагноза имеют распространенный процесс, и системная химиотерапия не может излечить этих больных из-за большого распространения болезни.

Рак легкого - является убийцей №1 от рака в США. От рака легкого ежегодно умирают больше мужчин и женщин, чем от рака молочной железы, предстательной железы и толстой кишки, вместе взятых. Из тех людей, кто заболел раком легкого, 80-90% умрут от этой болезни. Существует малый выбор методов лечения больных раком легкого: их целью является продление жизни и улучшение ее качества.

Правильное и точное стадирование НМРЛ крайне необходимо, так как оно влияет на выбор метода лечения и позволяет делать выводы о долговременном прогнозе. В табл. 1 представлены данные о 5-летней и 1-летней выживаемости в зависимости от стадии заболевания. Так, 50% больных с НМРЛ с I стадией заболевания имеют шансы быть излеченными, а с IIIB и IV ст. - менее 5%.

Таблица 1.
Стадии и прогноз.

Стадия TNM 5-летняя выживаемость (%) Приблизительная
1-летняя выживаемость (%)
I T 1-2N 0M 0 50 80
II T 1-2N 1M 0 30 60-65
IIIA T 3N 0-1M 0
T 1-3N 2M 0
15-20
15-20
45
45
IIIB Любая Т 4 или любая N 3M 0 <5 30
IV Любая M 1 <5 15

Лечение больных с III-IV стадией НМРЛ

Оптимальные лечебные подходы при III ст. НМРЛ еще не уточнены. Существует 3 доступных метода: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия. Химиотерапия, кроме влияния на метастазы, обладает также циторедуктивными и радиосенсибилизирующими свойствами. Комбинация этих методов изучается в последних клинических испытаниях. Целью этих исследований является объединение локальных и системных методов лечения и увеличение выживаемости. Особое значение комбинация этих методов имеет в качестве неоадъювантной терапии с последующей операцией.

Комбинированные методы лечения при III стадии

Выбор одного метода:
- Хирургия
- Лучевая терапия
- Химиотерапия

Комбинация методов:
- Химиотерапия + лучевая терапия
- Неоадъювантная химиотерапия ± лучевая терапия с последующей операцией.

Химиотерапия НМРЛ

Среди онкологов до сегодняшнего дня продолжаются дискуссии: нужна ли химиотерапия больным НМРЛ, продлевает ли она жизнь пациентов? На этот вопрос отвечает большое рандомизированное исследование, проведенное NCI Канады (табл. 2), в котором показано, что больные, получавшие химиотерапию, имели 1-летнюю выживаемость в 2 раза больше, чем получавшие только активную симптоматическую терапию. Медиана выживаемости также была почти в 1,5-2 раза выше в группе получавших химиотерапию.

Таблица 2.
Рандомизированные исследования по сравнению эффективности химиотерапии и BSC.(Данные NCI, Канада)

  Медиана выживаемости (нед.) 1-летняя выживаемость (%)
BSC 17 10
CAP 24,7 21
Цисплатин + виндезин 32,6 22

В рандомизированных исследованиях было показано преимущество комбинированной химиотерапии с платиносодержащими схемами по сравнению с другими схемами химиотерапии. Комбинация цисплатина с этопозидом стала стандартным режимом, с которым сравниваются другие схемы химиотерапии.

Однако Kosmidis с соавт. на конференции ASCO 2000 сравнили эффективность комбинации таксол + карбоплатин и таксол + гемзар в III фазе рандомизированного исследования, где при использовании схемы с гемзаром были отмечена большая эффективность, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость при одинаковых цифрах нейтропении III-IV ст. и нейротоксичности (табл. 3).

Таблица 3.
Рандомизированное исследование (III фаза) по сравнению платиновых и неплатиновых производных режимов химиотерапии.(Kosmidis, ASCO, 2000)

  Таксол + карбоплатин Таксол + гемцитабин
Число больных 143 148
Эффективность 29% 37%
Медиана выживаемости 10,7 мес. 12,3 мес.
1-летняя выживаемость 41% 51%
III-IV ст. нейтропении 10% 11%
III-IV ст. нейротоксичности 5% 6%

Belani C на конференции ASCO 2000 представил результаты большого рандомизированного исследования у 1163 больных по сравнению 4 современных наиболее активных режимов лечения НМРЛ (табл. 4).

Таблица 4.
Результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности 4 схем комбинированной химиотерапии.(Данные ECOG ; Belani C., 2000)

  Число б-ных ОЭ Медиана выжива-
емости (мес.)
1-летняя выжива-
емость (мес.)
2-летняя выжива-
емость (мес.)
Время до прогрес-
сирования (мес.)
Таксол + цисплатин 292 21% 7,9 31% 10,5% 3,5
Гемзар + цисплатин 288 21% 8,1 36% 15,7% 4,5
Таксотер + цисплатин 293 17,5% 7,4 31% 11,5% 3,6
Таксол + карбоплатин 290 16% 8,3 34% 11,4% 3,3
ВСЕГО 1163  

Как видно из таблицы, объективный эффект, 1- и 2-летняя выживаемость были выше в группе гемзар + цисплатин. Учитывая отсутствие статистической достоверности, автор делает следующее заключение:

  • Не выявлено существенных различий в выживаемости среди 4 изученных режимов.
  • Выбор схемы химиотерапии должен быть решен с учетом следующих условий:
    - побочные эффекты и токсичность;
    - простота введения;
    - стоимость лечения;
    - объективный эффект и время до прогрессирования?

В итоге Belani C считает, что для современной химиотерапии НМРЛ должны быть использованы следующие схемы химиотерапии (табл. 5).

Таблица 5.
Активные режимы химиотерапии. (Данные ЕCOG; Belani C., 2000.)

Режимы Медиана выживаемости (мес.) 1-летняя выживаемость
Таксол + цисплатин 7,5 - 10,0 35%
Таксол + карбоплатин 8,0 - 11,0 40%
Таксотер + цисплатин 7,5 - 9,0 35%
Гемзар + цисплатин 9,0 - 10,0 40%
Навельбин + цисплатин 8,0 - 10,0 40%

Химиолучевая терапия НМРЛ

Хотя лучевая терапия часто используется для лечения III ст. НМРЛ, было проведено мало исследований для определения ее роли. Kubota K. с соавт. провели большое проспективное исследование для изучения эффективности химиотерапии в сочетании или без лучевой терапии. Как видно из таблицы 6, 1-летняя выживаемость в обеих группах была одинаковой. Однако 2- и 3-летняя выживаемость в группе с лучевой терапией была 36% и 29% по сравнению с 9% и 3% в группе с одной химиотерапией (больше в 4 и 10 раз). Эти результаты подтверждают, что лучевая терапия является важным компонентом в комбинированном лечении III ст. НМРЛ.

Таблица 6.
Сравнительная оценка химиотерапия + лучевая терапия и одна химиотерапия при III стадии НМРЛ (Kubota et al, 1994).

2 курса химиотерапии цисплатиновыми схемами, затем - рандомизация:
  Выживаемость, %
1 год 2 года 3 года
Лучевая терапия + химиотерапия 58 36 29
Химиотерапия 66 9 3

Curran W с соавт. на конференции ASCО 1999 отметили, что использование комбинированной химиотерапии при III ст. НМРЛ имеет преимущество по сравнению с одной лучевой терапией. Отмечалось статистически достоверное увеличение выживаемости в 1-й группе.

Индукционная химиотерапия НМРЛ

Концепция неоадъювантной химиотерапии в сочетании или без лучевой терапии с последующей операцией основана на теории циторедукции и увеличении резектабельности опухоли. SWOG провел II фазу клинических исследований для оценки возможности этого подхода в случаях, неподходящих для операции. Больные получали 2 индукционных цикла химиотерапии (цисплатин + этопозид) с одновременной лучевой терапией. Хирургическое вмешательство предпринималось в случаях объективного эффекта или стабилизации. Радикальная операция была возможна у 85% со стадией IIIA и у 80% - со стадией IIIB из оперированных больных. Медиана выживаемости была сходной при обеих стадиях, а общая 3-летняя выживаемость была обнадеживающей - 26%. Наиболее выразительным определяющим фактором долгого выживания было выявление негативных медиастинальных лимфоузлов в хирургическом материале (табл. 7).

Таблица 7.
Индукционная комбинированная химиотерапия: цисплатин + этопозид + лучевая терапия при IIIA и IIIB стадиях НМРЛ (Данные SWOG; Albain et al, 1996).

  • Объективный эффект - 59%
  • Радикальная операция
    - Стадия IIIA - 85%
    - Стадия IIIB - 80%
  • Медиана выживаемости (мес.)
    - Стадия IIIA - 13
    - Стадия IIIB - 17
  • 3-летняя выживаемость - 26%

Два клинических исследования по III фазе имели целью выяснить, улучшаются ли результаты оперативного лечения IIIА стадии НМРЛ при проведении неоадъювантной химиотерапии. В работе, проведенной Roth I. с соавт., 60 потенциально резектабельных больных были рандомизированы для получения 6 предоперационных курсов химиотерапии с последующей операцией (1 группа) и подвергавшихся только операции (2 группа). Медиана выживаемости в 1-й группе была в 6 раз больше, чем во 2-й, а 3-летняя выживаемость - почти в 4 раза больше в группе с химиотерапией, чем без нее. Сходные результаты были получены Rosell R. с соавт.: как медиана выживаемости, так и 3-летняя выживаемость были значительно выше в группе с индукционной химиотерапией по сравнению с группой без химиотерапии.

Таблица 8.
Хирургия одна по сравнению с неоадъювантная химиотерапией с последующей операцией при IIIA стадии НМРЛ.

Авторы Методы лечения Число б-ных Медиана выживаемости (мес.) 3-летняя выживаемость (%)
Roth Хирургия 32 11 15
Химиотерапия + хирургия 28 64 56
Rosell Хирургия 30 8 0
Химиотерапия + хирургия 30 20 23

Основываясь на ободряющих результатах, сообщенных Roth и Rosell, в 1996 г. было начато мультицентровое исследование SWOG для определения роли хирургии в комбинированном лечении. В этом исследовании проведено сравнение эффективности схемы цисплатин + этопозид + лучевая терапия в сочетании или без операции при IIIA стадии НМРЛ (см. схему 1); результаты еще не опубликованы.

Схема 1.
Мультицентровое рандомизированное исследование при неоперабельном НМРЛ (стадия IIIA, N2) (SWOG, 1996)

  Рандомизаци Цисплатин + этопозид + ЛТ (60 Гр)
Стадия III A    
  Рандомизаци Цисплатин + этопозид + ЛТ (45 Гр)
Операция

ECOG опубликовал сводные данные многочисленных мультицентровых исследований о возможностях комбинированной химиотерапии при IV стадии НМРЛ.

Результаты химиотерапии (IV стадия) (Данные ECOG, 2000)

  • Объективный эффект = 25%
  • Медиана выживаемости = 25 недель
  • 1-летняя выживаемость = 19%
  • Нет различий в эффективности режимов

Анализ данных последних клинических испытаний также показал, что при распространенном процессе НМРЛ значение имеют только следующие прогностические факторы (данные последних клинических испытаний ECOG, 2000):

  • Состояние больного
  • Отсутствие или наличие симптомов, связанных с метастазами
  • Метастазы в кости
  • Метастазы в печень
  • Нормальный или сниженный аппетит

Резюме

Учитывая недостаточную активность современной химиотерапии НМРЛ, центром исследований является развитие новых и более эффективных вариантов химиотерапии. В число перспективных новых препаратов, которые проявили свою активность при НМРЛ входят следующие цитостатики: таксол, таксотер, навельбин, иринотекан, топотекан, гемцитабин. При проведении II фазы клинических испытаний эти препараты продемонстрировали активность от 20 до 44%. В комбинированной химиотерапии с цисплатином или карбоплатином их эффективность достигла 53-60%.

На IX Всемирной конференции по раку легкого (сентябрь 2000, Токио) проф. Bunn (США) отметил, что благодаря применению новых методов лечения, 5-летняя выживаемость больных раком легкого за последние 35 лет увеличилась на 80%.

Проф. Postmus на той же конференции в Токио отметил, что кроме повышения эффективности, перед исследователями в области химиотерапии НМРЛ стоят следующие задачи:

  1. определение оптимальной длительности лечения больных;
  2. снижение токсичности химиотерапии;
  3. уменьшение стоимости лекарственного лечения.

По данным США (2000 г.) только 25% из всех больных раком легкого подвергаются химиотерапии. Однако новейшие режимы химиотерапии в настоящее время позволяют достичь 1-летней выживаемости у 35-40% больных по сравнению с 20-25% пять лет назад. На основе этих данных следует рассчитывать, что в будущем большему числу больных раком легкого будет предложена химиотерапия в качестве метода лечения их болезни.

1-летняя выживаемость после химиотерапии
До 1995 г. 20 - 25% После 1995 г. 35 - 40%