РОЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (НМРЛ)
М.Б. Бычков
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Среди более 65000 новых случаев рака легкого, ежегодно регистрируемых в России, примерно 50000 будут больные с НМРЛ.
В США в 2000 г. ожидается 164000 новых случаев рака легкого, это каждый седьмой из всех больных со злокачественными опухолями. Рак легкого - ведущая причина смерти онкологических больных (28%). Излечения этой опасной болезни удается достичь только у 14%, так как большинство больных к моменту установления диагноза имеют распространенный процесс, и системная химиотерапия не может излечить этих больных из-за большого распространения болезни.
Рак легкого - является убийцей №1 от рака в США. От рака легкого ежегодно умирают больше мужчин и женщин, чем от рака молочной железы, предстательной железы и толстой кишки, вместе взятых. Из тех людей, кто заболел раком легкого, 80-90% умрут от этой болезни. Существует малый выбор методов лечения больных раком легкого: их целью является продление жизни и улучшение ее качества.
Правильное и точное стадирование НМРЛ крайне необходимо, так как оно влияет на выбор метода лечения и позволяет делать выводы о долговременном прогнозе. В табл. 1 представлены данные о 5-летней и 1-летней выживаемости в зависимости от стадии заболевания. Так, 50% больных с НМРЛ с I стадией заболевания имеют шансы быть излеченными, а с IIIB и IV ст. - менее 5%.
Таблица 1.
Стадии и прогноз.
Стадия | TNM | 5-летняя выживаемость (%) | Приблизительная 1-летняя выживаемость (%) |
---|---|---|---|
I | T 1-2N 0M 0 | 50 | 80 |
II | T 1-2N 1M 0 | 30 | 60-65 |
IIIA | T
3N
0-1M
0 T 1-3N 2M 0 |
15-20 15-20 |
45 45 |
IIIB | Любая Т 4 или любая N 3M 0 | <5 | 30 |
IV | Любая M 1 | <5 | 15 |
Лечение больных с III-IV стадией НМРЛ
Оптимальные лечебные подходы при III ст. НМРЛ еще не уточнены. Существует 3 доступных метода: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия. Химиотерапия, кроме влияния на метастазы, обладает также циторедуктивными и радиосенсибилизирующими свойствами. Комбинация этих методов изучается в последних клинических испытаниях. Целью этих исследований является объединение локальных и системных методов лечения и увеличение выживаемости. Особое значение комбинация этих методов имеет в качестве неоадъювантной терапии с последующей операцией.
Комбинированные методы лечения при III стадии
Выбор одного метода:
- Хирургия
- Лучевая терапия
- Химиотерапия
Комбинация методов:
- Химиотерапия + лучевая терапия
- Неоадъювантная химиотерапия ± лучевая терапия с последующей операцией.
Химиотерапия НМРЛ
Среди онкологов до сегодняшнего дня продолжаются дискуссии: нужна ли химиотерапия больным НМРЛ, продлевает ли она жизнь пациентов? На этот вопрос отвечает большое рандомизированное исследование, проведенное NCI Канады (табл. 2), в котором показано, что больные, получавшие химиотерапию, имели 1-летнюю выживаемость в 2 раза больше, чем получавшие только активную симптоматическую терапию. Медиана выживаемости также была почти в 1,5-2 раза выше в группе получавших химиотерапию.
Таблица 2.
Рандомизированные исследования по сравнению эффективности химиотерапии и BSC.(Данные NCI, Канада)
Медиана выживаемости (нед.) | 1-летняя выживаемость (%) | |
---|---|---|
BSC | 17 | 10 |
CAP | 24,7 | 21 |
Цисплатин + виндезин | 32,6 | 22 |
В рандомизированных исследованиях было показано преимущество комбинированной химиотерапии с платиносодержащими схемами по сравнению с другими схемами химиотерапии. Комбинация цисплатина с этопозидом стала стандартным режимом, с которым сравниваются другие схемы химиотерапии.
Однако Kosmidis с соавт. на конференции ASCO 2000 сравнили эффективность комбинации таксол + карбоплатин и таксол + гемзар в III фазе рандомизированного исследования, где при использовании схемы с гемзаром были отмечена большая эффективность, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость при одинаковых цифрах нейтропении III-IV ст. и нейротоксичности (табл. 3).
Таблица 3.
Рандомизированное исследование (III фаза) по сравнению платиновых и неплатиновых производных режимов химиотерапии.(Kosmidis, ASCO, 2000)
Таксол + карбоплатин | Таксол + гемцитабин | |
---|---|---|
Число больных | 143 | 148 |
Эффективность | 29% | 37% |
Медиана выживаемости | 10,7 мес. | 12,3 мес. |
1-летняя выживаемость | 41% | 51% |
III-IV ст. нейтропении | 10% | 11% |
III-IV ст. нейротоксичности | 5% | 6% |
Belani C на конференции ASCO 2000 представил результаты большого рандомизированного исследования у 1163 больных по сравнению 4 современных наиболее активных режимов лечения НМРЛ (табл. 4).
Таблица 4.
Результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности 4 схем комбинированной химиотерапии.(Данные ECOG ; Belani C., 2000)
Число б-ных | ОЭ | Медиана выжива- емости (мес.) |
1-летняя выжива- емость (мес.) |
2-летняя выжива- емость (мес.) |
Время до прогрес- сирования (мес.) |
|
---|---|---|---|---|---|---|
Таксол + цисплатин | 292 | 21% | 7,9 | 31% | 10,5% | 3,5 |
Гемзар + цисплатин | 288 | 21% | 8,1 | 36% | 15,7% | 4,5 |
Таксотер + цисплатин | 293 | 17,5% | 7,4 | 31% | 11,5% | 3,6 |
Таксол + карбоплатин | 290 | 16% | 8,3 | 34% | 11,4% | 3,3 |
ВСЕГО | 1163 |
Как видно из таблицы, объективный эффект, 1- и 2-летняя выживаемость были выше в группе гемзар + цисплатин. Учитывая отсутствие статистической достоверности, автор делает следующее заключение:
В итоге Belani C считает, что для современной химиотерапии НМРЛ должны быть использованы следующие схемы химиотерапии (табл. 5).
Таблица 5.
Активные режимы химиотерапии. (Данные ЕCOG; Belani C., 2000.)
Режимы | Медиана выживаемости (мес.) | 1-летняя выживаемость |
---|---|---|
Таксол + цисплатин | 7,5 - 10,0 | 35% |
Таксол + карбоплатин | 8,0 - 11,0 | 40% |
Таксотер + цисплатин | 7,5 - 9,0 | 35% |
Гемзар + цисплатин | 9,0 - 10,0 | 40% |
Навельбин + цисплатин | 8,0 - 10,0 | 40% |
Химиолучевая терапия НМРЛ
Хотя лучевая терапия часто используется для лечения III ст. НМРЛ, было проведено мало исследований для определения ее роли. Kubota K. с соавт. провели большое проспективное исследование для изучения эффективности химиотерапии в сочетании или без лучевой терапии. Как видно из таблицы 6, 1-летняя выживаемость в обеих группах была одинаковой. Однако 2- и 3-летняя выживаемость в группе с лучевой терапией была 36% и 29% по сравнению с 9% и 3% в группе с одной химиотерапией (больше в 4 и 10 раз). Эти результаты подтверждают, что лучевая терапия является важным компонентом в комбинированном лечении III ст. НМРЛ.
Таблица 6.
Сравнительная оценка химиотерапия + лучевая терапия и одна химиотерапия при III стадии НМРЛ (Kubota et al, 1994).
2 курса химиотерапии цисплатиновыми схемами, затем - рандомизация: | |||
---|---|---|---|
Выживаемость, % | |||
1 год | 2 года | 3 года | |
Лучевая терапия + химиотерапия | 58 | 36 | 29 |
Химиотерапия | 66 | 9 | 3 |
Curran W с соавт. на конференции ASCО 1999 отметили, что использование комбинированной химиотерапии при III ст. НМРЛ имеет преимущество по сравнению с одной лучевой терапией. Отмечалось статистически достоверное увеличение выживаемости в 1-й группе.
Индукционная химиотерапия НМРЛ
Концепция неоадъювантной химиотерапии в сочетании или без лучевой терапии с последующей операцией основана на теории циторедукции и увеличении резектабельности опухоли. SWOG провел II фазу клинических исследований для оценки возможности этого подхода в случаях, неподходящих для операции. Больные получали 2 индукционных цикла химиотерапии (цисплатин + этопозид) с одновременной лучевой терапией. Хирургическое вмешательство предпринималось в случаях объективного эффекта или стабилизации. Радикальная операция была возможна у 85% со стадией IIIA и у 80% - со стадией IIIB из оперированных больных. Медиана выживаемости была сходной при обеих стадиях, а общая 3-летняя выживаемость была обнадеживающей - 26%. Наиболее выразительным определяющим фактором долгого выживания было выявление негативных медиастинальных лимфоузлов в хирургическом материале (табл. 7).
Таблица 7.
Индукционная комбинированная химиотерапия: цисплатин + этопозид + лучевая терапия при IIIA и IIIB стадиях НМРЛ (Данные SWOG; Albain et al, 1996).
Два клинических исследования по III фазе имели целью выяснить, улучшаются ли результаты оперативного лечения IIIА стадии НМРЛ при проведении неоадъювантной химиотерапии. В работе, проведенной Roth I. с соавт., 60 потенциально резектабельных больных были рандомизированы для получения 6 предоперационных курсов химиотерапии с последующей операцией (1 группа) и подвергавшихся только операции (2 группа). Медиана выживаемости в 1-й группе была в 6 раз больше, чем во 2-й, а 3-летняя выживаемость - почти в 4 раза больше в группе с химиотерапией, чем без нее. Сходные результаты были получены Rosell R. с соавт.: как медиана выживаемости, так и 3-летняя выживаемость были значительно выше в группе с индукционной химиотерапией по сравнению с группой без химиотерапии.
Таблица 8.
Хирургия одна по сравнению с неоадъювантная химиотерапией с последующей операцией при IIIA стадии НМРЛ.
Авторы | Методы лечения | Число б-ных | Медиана выживаемости (мес.) | 3-летняя выживаемость (%) |
---|---|---|---|---|
Roth | Хирургия | 32 | 11 | 15 |
Химиотерапия + хирургия | 28 | 64 | 56 | |
Rosell | Хирургия | 30 | 8 | 0 |
Химиотерапия + хирургия | 30 | 20 | 23 |
Основываясь на ободряющих результатах, сообщенных Roth и Rosell, в 1996 г. было начато мультицентровое исследование SWOG для определения роли хирургии в комбинированном лечении. В этом исследовании проведено сравнение эффективности схемы цисплатин + этопозид + лучевая терапия в сочетании или без операции при IIIA стадии НМРЛ (см. схему 1); результаты еще не опубликованы.
Схема 1.
Мультицентровое рандомизированное исследование при неоперабельном НМРЛ (стадия IIIA, N2) (SWOG, 1996)
Рандомизаци | Цисплатин + этопозид + ЛТ (60 Гр) | |
Стадия III A | ||
Рандомизаци | Цисплатин + этопозид + ЛТ (45 Гр) Операция |
ECOG опубликовал сводные данные многочисленных мультицентровых исследований о возможностях комбинированной химиотерапии при IV стадии НМРЛ.
Результаты химиотерапии (IV стадия) (Данные ECOG, 2000)
Анализ данных последних клинических испытаний также показал, что при распространенном процессе НМРЛ значение имеют только следующие прогностические факторы (данные последних клинических испытаний ECOG, 2000):
Резюме
Учитывая недостаточную активность современной химиотерапии НМРЛ, центром исследований является развитие новых и более эффективных вариантов химиотерапии. В число перспективных новых препаратов, которые проявили свою активность при НМРЛ входят следующие цитостатики: таксол, таксотер, навельбин, иринотекан, топотекан, гемцитабин. При проведении II фазы клинических испытаний эти препараты продемонстрировали активность от 20 до 44%. В комбинированной химиотерапии с цисплатином или карбоплатином их эффективность достигла 53-60%.
На IX Всемирной конференции по раку легкого (сентябрь 2000, Токио) проф. Bunn (США) отметил, что благодаря применению новых методов лечения, 5-летняя выживаемость больных раком легкого за последние 35 лет увеличилась на 80%.
Проф. Postmus на той же конференции в Токио отметил, что кроме повышения эффективности, перед исследователями в области химиотерапии НМРЛ стоят следующие задачи:
По данным США (2000 г.) только 25% из всех больных раком легкого подвергаются химиотерапии. Однако новейшие режимы химиотерапии в настоящее время позволяют достичь 1-летней выживаемости у 35-40% больных по сравнению с 20-25% пять лет назад. На основе этих данных следует рассчитывать, что в будущем большему числу больных раком легкого будет предложена химиотерапия в качестве метода лечения их болезни.
1-летняя выживаемость после химиотерапии | |
---|---|
До 1995 г. 20 - 25% | После 1995 г. 35 - 40% |