Материалы конгрессов и конференций

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НЕОАДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Э.К. Возный, Н.Ю. Добровольская, С.Н. Гуров, С.А. Большакова.
Научно-исследовательский центр рентгенорадиологии МЗ РФ, Москва

Более 100 лет тому назад родилась концепция радикализма в лечении опухолевых заболеваний. Впервые об этом упоминает William Holsted, когда описывает метод удаления молочной железы, впоследствии названный его именем. Он считал, что рак молочной железы является локо-региональным заболеванием, поэтому радикальное хирургическое вмешательство может способствовать удалению всех опухолевых клеток и "излечению" больного.

На протяжении всего ХХ века с помощью открытий в области физики, химии, биологии и других фундаментальных наук, мы все больше проникаем в механизмы функционирования опухолевых клеток, их распространения в организме, выявления факторов, влияющих на эти процессы.

При изучении процессов метастазирования было показано, что отдаленные микрометастазы могут присутствовать у 30%-90% пациентов с первичным раком молочной железы (РМЖ), даже на ранних его стадиях.

Все эти открытия способствовали развитию системных методов воздействия на злокачественный процесс с целью элиминации отдаленных опухолевых отсевов и, таким образом, достижения максимального радикализма в лечении. Полученные позитивные результаты позволили рекомендовать химиотерапию как дополнительное лечение после радикальных операций, для профилактики развития отдаленных метастазов и местных рецидивов.

Этому способствовали результаты преклинических исследований доктора B. Fisher и его коллег, которые показали, что удаление первичного очага повышает скорость роста метастазов. Как оказалось это происходит за счет стимуляции влияния сывороточного фактора роста на опухолевые клетки. В это же время в опытах in vivo было продемонстрировано, что введение циклофосфана или тамоксифена предотвращает это воздействие, и чем раньше начата адъювантная терапия, тем лучше результаты лечения.

Совсем недавно вошла в практику неоадъювантная (первичная, индукционная) химиотерапия. Первоначально ее применение ограничивалось местно-распространенными неоперабельными формами РМЖ, но по мере накопления и анализа клинических данных она стала использоваться и при операбельных формах заболевания.

Какие же цели ставят перед собой врачи проводя неоадъювантную химиотерапию?

  • уменьшение объема первичной опухоли;
  • уменьшение размеров и количества пораженных лимфатических узлов;
  • увеличение числа консервативных хирургических вмешательств;
  • элиминация отдаленных микрометастазов;
  • увеличение безрецидивной и общей выживаемости;
  • изучение факторов прогноза (патоморфоза опухоли, индекса апоптоза, Bcl-2; Ki-67) и в зависимости от этого планирование адъювантного лечения.

При проведении неоадъювантной химиотерапии мы имеем возможность in vivo оценить ее эффективность и, соответственно, при отсутствии ответа опухоли на проводимую терапию применить альтернативные схемы. Первичная опухоль является неспецифическим индикатором ответа микрометастазов на проведение предоперационного лечения. В некоторых работах получены данные о корреляции ответа первичной опухоли, отдаленных микрометастазов и выживаемости больных.

В данной ситуации мы можем термин адъювантная заменить на "слепая" терапия, так как все видимые проявления заболевания уже убраны и у нас отсутствует возможность оценивать эффективность лечения и, соответственно, изменять его, при необходимости.

Конечно же, исследователей интересуют и факторы прогноза при проведении предоперационной терапии, чтобы основываясь на них строить дальнейшую стратегию лечения.

В исследованиях Royal Marsden (количество больных=185), в работах Миланской и Эдинбургской групп было показано, что наиболее важными прогностическими факторами безрецидивной и общей выживаемости является объективный ответ опухоли на лечение и статус аксиллярных лимфатических узлов после проведенной терапии. В тех случаях, когда мы достигаем полного клинического и патоморфологического эффекта в опухоли и аксилярных лимфатических узлах, получены и наилучшие отдаленные результаты. В работах Эдинбургской группы получены интересные данные: 10-тилетняя выживаемость пациентов с отсутствием пораженных лимфатических узлов при патоморфологическом исследовании составляет 90%, при метастатической инвазии 1-3 лимфатических узлов - 52% и при инвазии 4-9 лимфатических узла - 18%.

Нам кажется, что здесь важно упомянуть о значении патоморфоза опухоли. В определенной степени он связан с уровнем объективного ответа и, следовательно, является одним из слагаемых, влияющих на выживаемость пациентов. Степень патоморфоза можно считать индикатором ответа опухоли на лечение, что также помогает врачам в выборе дальнейшей тактики лечения. Так, например, при 0-I степени патоморфоза опухоли, возможно, следует применить какие-то альтернативные схемы химиотерапии при проведении адъювантного лечения.

Работа по оценке значения неоадъювантного лечения проведена в нашем институте. До сих пор еще остается спорным вопрос о количестве курсов предоперационной химиотерапии. Для нас было важным выяснить, какое количество курсов необходимо провести, чтобы получить наибольший эффект и выяснить как влияют полученные результаты на эффективность лекарственной терапии, какова взаимосвязь объективного эффекта и степени лекарственного патоморфоза. В исследование включена группа в количестве 89 человек, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме CAF. Максимальное число курсов было 6, но так как количество больных с каждым разом уменьшалось, то мы оценили только 4 курса. В таблице 1 представлены результаты неоадъювантной химиотерапии в зависимости от количества курсов.

Таблица 1.
Влияние количества курсов неоадъювантной химиотерапии на эффективность лечения.

Количество курсов 2 3 4
Число больных 89 47 29
Общий эффект (ПР+ЧР) 47 (52,8%) 29 (32,5%) 14 (15,7%)
Полная регрессия 17 (19,1%) 9 (10,1%) 6(6,7%)
Частичная регрессия 30(33,7%) 20 (22,4%) 8 (8,9%)
Стабилизация 41(46,0%) 18 (20,2%) 15 (16,8%)
Прогрессирование 1 (1,1%) - -

При анализе полученных результатов видно, что после двух курсов химиотерапии полный эффект зарегистрирован у 17 (19,1%) больных, после трех курсов он проявился еще у 9 (10,1%), а после проведения четырех курсов - у 6 (6,7%) пациентов, таким образом была выявлена группа пациенток, чувствительных к лекарственному лечению. Общий эффект после проведения всех 4 курсов химиотерапии составил - 35,9%.

В нашей работе была проанализирована зависимость степени лекарственного патоморфоза от количества курсов. Стабилизация заболевания после 2 курсов терапии была получена у 41 (46,0%) больной, после радикального хирургического лечения выявлен патоморфоз I и II степени у 18 (20,2%) и 23 (25,8%) пациенток, соответственно. Далее 47 женщинам был проведен 3курс лечения, у 18 (20,2%) из них не отмечено нарастания эффекта, поэтому им был проведен 2 этап лечения - хирургический. Патоморфоз I степени проявился у 1 (1,1%), II степени - у 9 (10,1%), III степени - у 7 (7,8%), IV степени - у 1 (1,1%) пациентки.

После 4 курсов химиотерапии у 29 больных была выполнена мастэктомия, в этой группе также был прослежен патоморфоз: II степени - у 3 (3,3%), III степени - у 11 (12,3%), IV степени - у 1 (1,1%). Итак можно сделать вывод, что при нарастании объективного эффекта лечения увеличивается и количество больных с более высокой степенью лекарственного патоморфоза.

В таблице 2 представлены данные влияния количества проведенных курсов неоадъювантной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость.

Таблица 2.
Влияние количества курсов на общую и безрецидивную выживаемость.

Количество курсов 2 3 4
Число больных 89 47 29
Общая выживаемость:
3 года 88,6 +/- 8,5% 89,0 +/- 6,5% 90,0 +/- 1,7%
5 лет 51,1 +/- 9,9% 54,0 +\- 7,3% 57,7 +/- 7,3%
10 лет 33,0 +/- 13,0% 39,6 +/- 9,8% 37,5 +/- 11,3%
Безрецидивная выживаемость
3 года 87,6 +/- 6,2% 88,0 +/- 6,5% 90,0 +/- 2,7%
5 лет 44,2 +/- 6,7% 45,0 +/- 7,3% 46,7 +/- 7,3%
10 лет 25,0 +/- 11,8% 29,6 +/- 9,8% 28,5 +/- 1,3%

При анализе общей выживаемости трехлетние результаты практически не отличаются во всех трех группах, при пятилетнем сроке наблюдения отмечается незначительное увеличение выживаемости у больных с 4 курсами химиотерапии, при десятилетнем сроке наблюдения прослеживается нарастание увеличения общей выживаемости от курса к курсу, если после 3 курсов она составила 33%, то после 4 курсов - 37,5% (р=0,023).

При сравнении безрецидивной выживаемости можно также констатировать зависимость ее продолжительности от количества проведенных курсов лекарственной терапии, здесь также получены статистически достоверные результаты (р=0,032).

Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что увеличение количества курсов неоадъювантной химиотерапии в группе больных с нарастанием объективного эффекта лечения и, соответственно, степени лекарственного патоморфоза способствует увеличению общей и безрецидивной выживаемости.

Важными факторами прогноза ответа опухоли на лечение являются следующие биологические параметры - индекс апоптоза (АИ), индекс пролиферации (Ki-67), и Bcl-2 (экспрессия белков). Работа по оценке биологических параметров ответа опухоли на лечение была также проведена в госпитале Royal Marsden. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что апоптоз и пролиферация клеток зависимы друг от друга: снижение уровня апоптоза и пролиферации при повышении значения Bcl-2можно трактовать как появление резистентности клеток рака молочной железы к цитостатикам. В этом же исследовании проводили сравнение значений индекса апоптоза до и через 24 часа после проведения химиотерапии. Если эти результаты подтвердятся при проведении большого рандомизированного исследования, то мы получим уникальную возможность прогнозирования ответа опухоли на проводимое системное лечение сразу же после его начала, что даст нам возможность скорректировать план и схемы терапии.

Переходя от факторов прогноза к причинам, побудившим ученых начать рандомизированные исследования по изучению роли индукционной химио и гормональной терапии, следует отметить, что в работах на животных, перед хирургическим вмешательством проводилась системная терапия цитостатиками и тамоксифеном. Результатом данной работы стало увеличение общей выживаемости. Предположили, что удлинение продолжительности жизни явилось следствием уменьшения опухолевой диссеминации во время операции. Успех более раннего проведения системной терапии согласуется с гипотезой Goldie-Goldman, которая обосновывает необходимость более раннего воздействия на метастазы, учитывая возможность образования химиорезистентных мутантных клеток.

Интерес представляют данные одного из основополагающих исследований В-18, проведенное по эгидой NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), целью которого было сравнить безрецидивный промежуток и выживаемость в группах с неоадъювантной и адъювантной химиотерапией. Также перед учеными стояла задача определить насколько уменьшение размеров первичной опухоли или пальпируемых лимфатических узлов коррелирует с удлинением безрецидивной и общей выживаемости, а также насколько такой подход к лечению способствует увеличению уровня консервативных хирургических вмешательств.

В исследование было включено 1523 пациентки с первично-операбельными формами РМЖ и ожидаемой продолжительностью жизни - 10 лет. Набор больных производился в течение 5 лет с 1988 по 1993 годы. Для проведения химиотерапии как в неоадъювантном, так и в адъювантном режимах была выбрана схема АС (доксорубицин 60мг/кв.м и циклофосфан 600мг/кв.м) каждые 3 недели, всего планировалось провести 4 курса . Все женщины старше 50 лет принимали тамоксифен в дозе 20мг в день. Лучевую терапию начинали в течение 4 недель после проведения консервативной операции в группе с предоперационной химиотерапией (1), в группе в адъювантной химиотерапией (2) лучевая терапия проводилась в течение 4 недель после её окончания.

В первую группу было набрано 747, во первую -759 пациенток. Объективный эффект получен у 80% больных, полная регрессия опухоли (ПР) - у 36%, патоморфологическая полная регрессия (ППР) - у 26%. Уменьшение размеров лимфатических узлов отмечено у 89%, при этом ПР получена у 73% женщин. Количество консервативных хирургических вмешательств в первой группе увеличилось на 12% от планируемого уровня, при этом следует отметить, что у пациенток с размером опухоли > 5,1см - число органосохраняющих операций увеличилось до 175%.

Оценивая результаты этого исследования можно сказать, что наиболее важными факторами, влияющими на выбор тактики хирургического вмешательства является размер опухоли и статус лимфатических узлов. Чаще всего такой объем операции предполагалось выполнить пациенткам без поражения лимфатических узлов, возраст в данной ситуации не играл роли.

При анализе данных по безрецидивной и общей выживаемости в этих двух группах выяснилось, что значительных различий по этим двум параметрам в течение 5 лет наблюдения получено не было. В первой группе безрецидивная выживаемость составила 67,3% и 66,7%, соответственно, во второй. Также значительных различий не было получено при сравнении результатов отдаленной безрецидивной выживаемости - 73,2% и 73,3%, соответственно.

Конечно же, многих интересует вопрос об уровне местных рецидивов. За время наблюдения процент локо-региональных рецидивов составил 5,8% в послеоперационной группе и 7,9% в предоперационной группе. При этом полученные различия недостоверны.

Оказалось, что в развитии местных рецидивов наиболее значимую роль играет возраст (р<0,001). Возможно, здесь имеет значение тот факт, что пациентки моложе 49 лет не принимали тамоксифен, в отличие от более старших по возрасту, однако к этому вопросу мы вернемся чуть позже.

Таким образом, при анализе всех полученных данных, исследователи сделали вывод, что проведение предоперационной химиотерапии влияет на отдаленные результаты по безрецидивной и общей выживаемости, они либо одинаковы, либо превосходят таковые (по некоторым авторам) в послеоперационной группе.

Проведение неоадъювантной химиотерапии пациенткам, у которых нет необходимости в уменьшении размеров опухоли для выполнения консервативного хирургического вмешательства, представляется нецелесообразным. Но если вы не уверены в том, что удовлетворительные косметические результаты и/или контроль за состоянием опухоли будет достигнут при помощи операции, то таким пациенткам рекомендуется проведение индукционной цитостатической терапии.

С 1990 по 1995 годы проводился набор больных в другое рандомизированное исследование по изучению роли неоадъювантной химиотерапии при первично-операбельном РМЖ, проводимое в Royal Marsden Hospital. Всего было набрано 309 пациенток, средний возраст которых составил 56 лет (27 - 70 лет). В этой работе также имелась адъювантная группа, в которой на первом этапе проводилась хирургическое лечение, на втором этапе - лучевая терапия в зависимости от размеров и расположения первичной опухоли и на третьем этапе - 8 курсов химиотерапии по схеме МММ (митомицин С 7мг/кв.м каждые 6 недель, митоксантрон 7мг/кв.м каждые 3 недели и метотрексат 35мг/кв.м каждые 3 недели) или ММ - без включения митомицина С, при этом доза митоксантрона увеличивалась до 11мг/кв.м. Все пациентки получали тамоксифен в дозе 20мг в день в течение 5 лет. Женщинам, вошедшим в неоадъювантную группу, проводили 4 курса ПХТ по вышеуказанным схемам, на втором этапе выполнялось хирургическое лечение, тип которого зависел от размеров и расположения первичной опухоли, затем на послеоперационном этапе им проводилось еще 4 курса химиотерапии. Лучевая терапия выполнена всем пациенткам с консервативным объемом хирургического вмешательства.

В адъювантной группе у 31 (22%) из 144 женщин была выполнена мастэктомия, в неоадъювантной - только у 16 (11%) из 149, при этом р=0,004. У всех остальных больных произведена широкая резекция с последующей лучевой терапией. Уровень местных рецидивов был довольно низок и составил 3,5% в адъювантной группе и 2.7% - в неоадъювантной.

У 19 пациенток в данном исследовании получена патоморфологическая полная регрессия опухоли, что составляет около 10%.

Таким образом, это исследование также продемонстрировало возможность понижения стадии первичного рака молочной железы при проведении индукционного химиоэндокринного лечения, в связи с чем всего лишь небольшому числу женщин из неоадъювантной группы было показано выполнение мастэктомии (11% против 22% из адъювантной группы). При этом хочется еще раз подчеркнуть, что уровень местных рецидивов низок в обеих группах.

При сравнении данных обоих исследований по безрецидивной и общей выживаемости в двух группах значительных различий по этим параметрам получено не было. Примечателен факт, что ни в одном исследовании по изучению роли неоадъювантной терапии, ухудшения результатов безрецидивной и общей выживаемости не получено. Эти данные опровергают предположение некоторых скептиков, что отсрочка проведения локорегионального лечения ухудшает отдаленные результаты.

Основываясь на результатах этих двух исследований можно сделать заключение, что проведение неоадъювантной терапии способствует уменьшению числа мастэктомий без увеличения уровня местных рецидивов и отдаленного метастазирования. Такой подход к лечению можно рекомендовать пациенткам с операбельными формами РМЖ, особенно в тех случаях, когда невозможно выполнить консервативную операцию.

А теперь нам бы хотелось затронуть вопросы возможного усовершенствования проведения неоадъювантной химиотерапии. Одним из вариантов повышения чувствительности опухоли к лечению является интенсификация доз препаратов стандартных схем химиотерапии, таких как доксорубицин и циклофосфан или использование высокодозной комбинации алкилирующих препаратов с применением колониестимулирующих факторов. Эти два направления являются основным предметом изучения на данном этапе. Результаты предыдущих работ указывают на уменьшение уровня безрецидивной и общей выживаемости при снижении стандартных доз препаратов в антрациклин-содержащих схемах химиотерапии. С другой стороны было замечено, что повышение доз как антрациклинов, так и циклофосфана не сопровождается какими-либо дополнительными преимуществами, однако данная стратегия интенсификации режимов способствует только увеличению токсических реакций.

Другим путем улучшения результатов лечения, особенно пациентов с высокими факторами риска развития рецидивов, является внедрение в схемы лечения новых химиопрепаратов. Например, здесь речь может идти о цитостатиках таксанового ряда (паклитаксел, доцетаксел). Henderson et al опубликовали предварительные результаты III фазы исследования, сравнивающего использование в качестве адъювантного режима лечения при РМЖ стандартной схемы АС и схемы, включающей паклитаксел. Полученные результаты указывают на статистически значимое увеличение безрецидивной и общей выживаемости в группе пациентов, получавших паклитаксел.

Не так давно было начато рандомизированное исследование по сравнению эффективности паклитаксела и схемы FAC, применяемых в неоадъювантном режиме у пациентов с II и IIIА стадиями рака молочной железы. Пока имеются только предварительные данные.

Проводится еще одно исследование по III фазе NSABP В-27, в котором пациенты с операбельными формами РМЖ рандомизируются на лечение либо в группу химиотерапии по схеме АС (4 курса), либо в группу с добавлением еще 4 курсов химиотерапии с использованием доцетаксела.

В этом году на ASCO (American Society of Clinical Oncology) уже представлены результаты исследования эффективности паклитаксела в индукционном режиме при операбельных формах РМЖ (The University of Texas M.D. Anderson Cancer Centre, Houston, TX). Целью данной работы было изучить частоту встречаемости метастатических аксиллярных лимфатических узлов после введения паклитаксела в неоадъювантном режиме, так как для многих ученых остается открытым вопрос о целесообразности проведении подмышечной лимфаденэктомии у пациентов без видимого поражения лимфатических узлов. С 1994 по 1998 годы было набрано 174 пациентки с Т2-3, N0-1, М0. В неоадъювантном режиме 69 из них было проведено 4 курса химиотерапии паклитакселом, затме выполнена подмышечная лимфаденэктомия. Консервативное хирургическое вмешательство произведено 38% больных, мастэктомия - 62%. Всем женщинам в адъювантном режиме проведено 4 курса химиотерапия по схеме FAC и лучевая терапия.

Анализ результатов показал, что средний размер опухоли до начала лечения составлял 4,0см, после проведения индукционного лечения цитостатиками он уменьшился до 1,3см (р<0,0001). Изначально, при клиническом обследовании, N0 было зарегистрировано у 39% и N1 - у 61% пациенток. Из 53 женщин, у которых при осмотре, УЗИ и биопсии подтверждено наличие метастатических лимфатических узлов, в 30% случаев при их патоморфологическом исследовании поражения не обнаружено, у 43% выявлено от 1 до 3 лимфатических узла, а у 7% они сохранились клинически увеличенными. Уменьшение размеров лимфатических узлов статистически достоверно.

Естественно, что исследователи пришли к выводу - проведение неоадъювантной химиотерапии с использованием паклитаксела можно считать эффективным, однако у большинства пациентов сохраняются микрометастазы в аксиллярных лимфатических узлах, что требует проведения дополнительного местного лечения.

Еще одним препаратом, представляющим для нас интерес, является винорельбин (навельбин). На сегодняшний день его эффективность довольно интенсивно изучается при диссеминированных формах рака молочной железы. Однако уже имеются некоторые результаты его применения и при проведении индукционной химиотерапии. Комбинация винорельбина, метотрексата и эпирубицина в неоадъювантном режиме дает объективный эффект 77% (ППР=21%), что позволило выполнить 83% пациенткам органосохраняющую операцию.

В другом исследовании по изучению эффективности комбинации винорельбина, доксорубицина и циклофосфана получен объективный ответ у 92% женщин, при этом ППР составил 23%.

В разговоре о возможных путях усовершенствования неоадъювантной химиотерапии нам кажется необходимым затронуть вопрос эндокринной терапии, так как имеются данные о ее немаловажной роли в лечении РМЖ.

Во-первых, в более ранних исследованиях указывается на то, что при комбинированном химиоэндокринном лечении метастатической формы заболевания выявлен более высокий уровень ответа, чем при проведении только химиотерапии. Во-вторых, уровень токсичности эндокринных препаратов значительно ниже, что очень важно для определенной категории больных. Все это послужило толчком для проведения работ по изучению роли гормональной терапии в предоперационном режиме.

Одними из первых в этом направлении начали исследования в Royal Marsden Hospital (1985-1987 годы), где 38 пациенток получали неоадъювантную терапию тамоксифеном в дозе 20мг в день и 4-м больным в виде ежемесячных инъекций вводился аналог ЛГРГ лепрорелин 7,6мг. Критерием отбора служил возраст пациенток (около 50 лет). Получены следующие результаты - полная регрессия (ПР) - 2%, частичная регрессия (ЧР) - 47%, минимальный ответ - 10%, стабилизация - 38%. Только у 2 (5%) женщин отмечалось прогрессирование заболевания.

В этом плане интересными могут оказаться работы по индукционной терапии пожилых пациенток. Впервые такое рандомизированное исследование было проведено в начале 80-х годов (Gazet et al). В него были включены 116 пациенток в возрасте 70 лет и старше. В первой группе больные принимали тамоксифен, во второй - пациенткам выполнялось хирургическое лечение. Исследователями было показано отсутствие значимых различий во времени до прогрессирования и выживаемости в этих двух группах, также не получено значимых различий в отношении риска развития местного рецидива и отдаленных метастазов.

В аналогичном исследовании, проведенном Robertson et al ( у 135 женщин в возраст старше 70 лет), также продемонстрировано отсутствие достоверных различий в выживаемости (уровень смертности от метастатических проявлений РМЖ составил 11% в группе тамоксифена и 15% в группе с мастэктомией).

В большое исследование, проведенное Cancer Research Compaign, вошло 380 пациенток в возрасте старше 70 лет, которые были рандомизированны в две группы. В одной производилось оптимального объема хирургическое вмешательство, в другой пациентки принимали тамоксифен в дозе 40мг. При медиане наблюдений 34 месяца не отмечено значимых различий в выживаемости и качестве жизни этих двух групп, однако на фоне приема тамоксифена зарегистрирован более высокий уровень местных рецидивов (23% против 8%).

Из всего вышеизложенного по индукционной эндокринной терапии можно сделать вывод о целесообразности рационального использования гормональных препаратов в неоадъювантном режиме. Возможно, следует совмещать их с цитостатиками, так как по данным большинства исследований отмечается боле высокий уровень ответа именно при их комбинации.

Fisher et al в своем исследовании отметили зависимость ответа опухоли на лечение от возраста пациентки, при этом указывается, что лучший ответ наблюдается в более старшей возрастной группе (>49 лет), то есть там, где женщины принимали тамоксифен. Аналогичные данные получены и в других работах. Поэтому одним из перспективных направлений в развитии стратегии неоадъювантной терапии является внедрение различных эндокринных препаратов. Например, в Великобритании уже начато рандомизированное исследование, где больные набираются в 3 группы, в одной пациентам предлагается прием только тамоксифена, в другой - аримидекса, в третьей - комбинации тамоксифен + аримидекс. Его целью является определить клинические и/или биологические различия (уровень пролиферации) при трех методах лечения.

Подводя итоги проведенных клинических исследований, мы можем сказать, что неоадъювантная химиотерапия может способствовать уменьшению размеров первичной опухоли, размеров и количества пораженных лимфатических узлов, что дает нам возможность увеличить число выполняемых органосохраняющих операций. Кроме того, она позволяет элиминировать отдаленные микрометастазы и помогает спланировать адъювантное лечение в зависимости от полученного патоморфоза опухоли и таких факторов прогноза, как экспрессия Bcl-2, индекса апоптоза и индекса пролиферации опухолевых клеток - Ki-67.

Единственным контраргументом для проведения предоперационной химиотерапии является проблема местного контроля за заболеванием. Исследования, в которых пациентам проводилось хирургическое лечение и лучевая терапия показали, что риск развития местного рецидива возрастает при увеличении объема пораженных тканей. Например, выявлено, что иногда две разные формы опухоли - внутрипротоковый рак и инвазивный рак могут занимать одинаковые объемы в молочной железе при обследовании на предоперационном этапе, хотя, обычно, внутрипротоковый рак имеет значительно меньшие размеры. Существует опасность, что какое-то число опухолевых клеток может оказаться за границей резекции. Весь вопрос в том, сколько их осталось в молочной железе? На данном этапе ответом могут служить данные, полученные при микроскопическом изучении краев резекции.

Во Франции, была проведена работа, где в одной группе на первом этапе лечения проводилась химиотерапия и лучевая терапия с последующей туморэктомией (она выполнена 47 пациенткам с остаточной опухолью < 3 см), в другой группе на втором этапе, после получения полной клинической регрессии у 48 пациенток проведена только лучевая терапия. Уровень местных рецидивов составил 19% и 23%, соответственно, при длительности наблюдений 85,5 месяцев. Существенным является тот факт, который требует глубокого анализа и серьезных размышлений, что ни у одного пациента с развившимся рецидивом после туморэктомии не было найдено опухолевых клеток в краях резекции. Как следствие более высокого уровня местных рецидивов у таких пациентов может возрастать уровень отдаленного метастазирования.

Хотя эти данные не совпадают с результатами исследования NSABP В-18, они требуют более тщательного изучения. Для поверки этой гипотезы, очевидно, необходимо исследование, в котором всем пациентам должно быть проведено идентичное локорегиональное лечение с последующей оценкой уровня местного рецидивирования, так как имеющиеся на сегодняшний день данные не дают ответа на этот вопрос.

В заключении все-таки хочется подчеркнуть, что, на наш взгляд, неоадъювантная химио и гормонотерапия имеет потенциально лучший терапевтический индекс, чем адъювантное лечение. Она обеспечивает контроль за заболеванием, при этом величина безрецидивной и общей выживаемости аналогична, а в некоторых исследованиях даже превосходит таковую при проведении адъювантной терапии. Индукционное лечение имеет несколько дополнительных преимуществ. Во-первых, мы имеем возможность in vivo оценить ответ опухоли и, в случае необходимости, изменить схемы и режимы введения препаратов. Во-вторых, уменьшение размеров опухоли (то есть понижение стадии заболевания) увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций, что имеет большое психологическое значение для женщин. Но не следует бросаться в крайности, необходимо помнить об избирательности, индивидуализации терапевтического подхода.

Нам кажется неуместным проведение предоперационной терапии женщинам, которым предполагается выполнение органосохраняющей операции и нет необходимости в уменьшении размеров опухоли. Если же мы считаем, что удовлетворительные косметические результаты и/или контроль за опухолью не могут быть достигнуты без предварительного системного воздействия, то мы должны рекомендовать таким женщинам согласиться на проведение предоперационного лечения, чтобы попытаться избежать мастэктомии. Проводимые в настоящее время клинические исследования по индукционной терапии должны ответить на целый ряд еще не решенных вопросов.

БИБЛИОГРАФИЯ.

1. Hortobagyi GN, Ames FC, BuzdarAU et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy. Cancer 1988; 62: 2507-16.

2. Fisher B, Saffer EA, Rudock C et al. Presence of growth stimulating factor in serum following primary tumor removal in mice. Cancer Res 1989; 49: 1996-2001.

3. Goldie GH, Coldman AJ. A mathematical model for relating the drug sensitivity of the tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep 1979; 63: 1727-33.

4. Hayward JL, Carbone PP, Heuson JC et al. Assessment of the response to therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1977; 35:292-8.

5. Powles TJ, Hickish TF, Makris A et al. Randomised trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 547-52.

6. Fisher B, Brown A, Mamounas E et al. Effect of preoperative therapy for primary breast cancer (BC) on loco-regional disease, disease-free survival (DFS) and survival (S): Results from NSABP B-18. Proc Annu Meet Am Soc Oncol 1997; 16: 127 (Abstr 449).

7. Scholl SM, Piegra JY, Asselain B et al. Breast tumor response to primary chemotherapy predicts local and distant control as well as survival. Eur J Cancer 1996; 31A (12): 1969-75.

8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: An overview of randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.

9. Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al. Effects of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2672-85.

10. Buzdar AU, Morris A, Hortobagyi GN et al. Prospective randomised trial of Taxol alone versus fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide (FAC) as an induction therapy in patients with operable breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: 141.

11. Jonson SA, Harper P, Hortobagyi GN et al. Vinorelbine: An overview. Cancer Treat Rev 1996; 22: 127-42.

12. Valero V, Hoff PM, Singletary SE et al. Combined modality treatment of locally advanced breast cancer in elderly patients using tamoxifen as primary therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 105 (Abstr 403).

13. Bartelink H, Rubens RD, van der Schueren E, Sylvester R. Hormonal therapy prolongs survival in irradiated locally advanced breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer randomised phase III trial. J Clin Oncol 1997; 15: 207-215.

14. Valagussa P, Zambetti M, Bonadonna G, et al. Prognostic factors in locally advanced noninflammatory breast cancer. Long Term results following primary chemotherapy. Breast Cabcer Res Treat 1990; 15: 137-147.

15. Smith IE, Walsh G, Jones A, et al. High complete remissions with primary (neoadjuvant) infusional chemotherapy for large early breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 424-429.

16. Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: Eight-year experience at the Milan Cancer Institute. J. Clin Oncol 1998; 16: 93-100.

17. Ellis P, Smith IE, Ashley S, et al. Clinical prognostic factors for primary chemotherapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16(1): 107-114.

18. Ellis PA, Smith IE, McCarthy K, et al. Preoperative chemotherapy induced apoptosis in early breast cancer. Lancet 1997; 349: 849.

19. Gazet J-C, Markopoulos CH, Ford HT, et al. Prospective randomised trial of tamoxifen versus surgery in elderly patients with breast cancer. Lancet 1988; 1: 679-681.

20. Robertson JFR, Todd JH, Ellis IO, et al. Comparison of mastectomy with tamoxifen for treating elderly patients with operable breast cancer. Br Med J 1989; 297: 511-514.