Вена, 12-16 сентября 1999 года
О.Б. Кармановская
В этом году на ASCO была представлена информация о трех рандомизированных исследованиях первой линии химиотерапии рака яичников, сравнивающих комбинацию карбоплатина и паклитаксела и стандартную терапию *2-4*. В Вене доктор Schroder представила результаты исследования OVAR 3, которое сравнило карбоплатин с цисплатином в комбинации с паклитакселом в лечении больных раком яичников 3-4 стадии вне зависимости от размеров остаточной опухоли после циторедуктивной операции*5*. В исследование было включено 798 пациенток.
Пациенты в обеих группах получили 6 курсов химиотерапии. Комбинация карбоплатина и паклитаксела обуславливала развитие более серьезной миелосупрессии, в то время как при назначении комбинация цисплатина и паклитаксела чаще наблюдали симптомы нейротоксичности.
| Токсичность 3-4 степени | Карбоплатин- паклитаксел | Цисплатин- паклитаксел |
|---|---|---|
| Любая гематологическая токсичность | 52 | 30 |
| 13 | 1 | |
| 36 | 21 | |
| 3 | 4 | |
| Нейротоксичность | 8 | 19 |
Карбоплатин-паклитаксел легче переносился пациентами, что подтвердилось анализами качества жизни больных в процессе лечения (использовались анкеты EORTC QLQ-30). Что касается эффективности, оба режима не продемонстрировали заметных различий. Для режима карбоплатин-паклитаксел эффективность составила 70,5%, а для режима цисплатин-паклитаксел - 80%. Средняя безрецидивная выживаемость составила соответственно 69 и 73 недели. Это исследование еще раз подтвердило, что карбоплатин вытесняет цисплатин с его позиций в терапии первой линии рака яичников.
Комбинированная химиотерапия при рецидивном раке яичников.
Доктор Scarfone из Миланского университета представил результаты рандомизированного исследования , сравнившего эффективность карбоплатина в монотерапии и карбоплатина в комбинации с эпирубицином *6*. Сто восемьдесят семь пациентов с рецидивом заболевания не менее чем через 6 месяцев после успешного лечения препаратами платины были рандомизированы на 2 группы
Планировалось проведение 5 курсов с интервалом в 4 недели. Достигнуто 60% ремиссий с одинаковой частотой в обеих группах. Продолжительность ремиссий и жизни были одинаковы в обеих группах. Как и ожидалось карбоплатин в сочетании с эпирубицином были более токсичны, несмотря на использование Г-КСФ. Таким образом, нет очевидных преимуществ в использовании комбинированной химиотерапии при рецидиве рака яичников.
Имеет ли смысл увеличение продолжительности химиотерапии при рецидиве рака яичников ?
Оптимальная продолжительность химиотерапии при проведении первой линии (хотя большинство данных подтверждают необходимость проведения не менее 6 циклов), так и при проведении второй линии в случае рецидива заболевания точно не определена. Кумулятивная нейро- и неффротоксичность лимитируют продолжительность химиотерапии производными платины. Топотекан является идеальным препаратом для продолжительной химиотерапии, так как не обладает кумулятивной токсичностью.
Доктор Mоbus из университета города Ульм (Германия) представил результаты лечения 523 больных, получавших топотекан 1,5мг/м2 в 1-5 день в качестве химиотерапии второй линии *7*. Большинство пациентов получили менее 10 циклов, но некоторые получили больше 30. Токсичность и эффективность были оценены у двух групп пациентов: 1) получивших * 6 циклов и 2) получивших * 7 циклов лечения.
Реально, не было отмечено различий в гематологической и негематологической токсичности у пациентов из двух групп. Снижение доз топотекана в связи с гематологической токсичностью было проведено у 17% сбольных первой группы и у 28% во второй. Рекомбинантный эритропоэтин для борьбы с анемией чаще назначали пациентам второй группы. При анализе общей выживаемости выяснилось, что пациенты, получавшие длительную химиотерапию прожили в среднем 99,7 недель, тогда как выживаемость пациентов из 1 группы составила 46 недель.
На первый взгляд это исследование подтвердило, что продолжительная химиотерапия имеет потенциальное преимущество у пациенток, которые не продемонстрировали признаков прогрессирования заболевания после 6 курсов лечения. Однако при анализе результатов лечения было показано, что большинство больных, получивших продолжительную химиотерапию на момент начала терапии были в общем удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1). Большинства больных, получивших не более 6 курсов химиотерапии, имели плохое общее состояние в связи с большим распространением болезни. Худший прогноз таких больных и мог обусловить разницу в общей выживаемости.
Гемоглобин до лечения: прогностический фактор при ранних стадиях заболевания?
Опухолевая анемия часто сопутствует опухолевой прогрессии и является следствием многих факторов, таких, как измененный метаболизм железа, уменьшение продукции предшественников эритроцитов и изменение реакции клетки на эритропоэтины *8*. Прогностическое значение уровня гемоглобина за 1-2 дня до выполнения циторедуктивной операции был изучен у 553 больных раком яичников, ранее не получавших какого либо лечения [9]. Анемия (гемоглобин менее 12 г/л) была отмечена у 26% пациенток и общая 5-летняя выживаемость составила 33,6%. Для пациенток с уровнем гемоглобина более 12 г/л общая выживаемость составила 47% (Р=0,0014). У больных с I/II стадиями рака яичников 5-летняя выживаемость больных с признаками анемии (23% пациенток) и нормальных показателях гемоглобина составила 61% и 74% соответственно. Уровень гемоглобина не имел прогностического значения у больных III/IV стадиями рака яичников.
Эти исследования поднимают клинически значимые вопросы:
Первичная циторедуктивная операция при раке яичников: лучшие результаты лечения благодаря оперативному вмешательству или биологии опухоли?
На симпозиуме 15.09.99 доктор Magginio ( Италия) обсуждал некоторые спорные вопросы о роли хирургии при лечении рака яичников*10*. Бесспорно, что оперативное вмешательство является важным этапом в лечении больных с эпителиальным раком яичников. Максимально выполненное удаление опухоли и ее диссеминатов увеличивает продолжительность жизни больных *11,12*.
По данным исследования EORTC было показано, что выполнение повторного хирургического вмешательства (после 3 циклов химиотерапии цисплатином и циклофосфаном) у больных, которым не удалось сделать оптимальную циторедуктивную операцию на начальном этапе *13*. Женщины, которым была произведена успешная промежуточная циторедуктивная операция имели средний срок выживаемости 37,5 месяцев в сравнении с 19 месяцами в группе без циторедуктивной операции. Эти результаты были также подтверждены при аналогичном крупном европейском исследовании комбинации паклитаксел-цисплатин OV06.
Однако, пока еще не совсем ясно, что действительно улучшает результат лечения - хирургическое вмешательство или возможность выполнить его благодаря свойствам опухоли. Нелогично ожидать от опухоли со свойственной ей резистентностью к химиотерапии лучшего прогноза только потому, что удалось удалить большую часть видимых опухолевых масс. Очевидно только то, что качество жизни пациенток после удаления значительной части опухолевых масс значительно улучшается. Кроме того, роль повторных операций в разных клинических ситуациях также бывает трудно оценить, потому что существуют различные схемы ведения пациентов с персистирующим или рецидивирующим раком яичников. Second-look лапаротомия остается исследовательским методом, т.к. она еще не продемонстрировала особых преимуществ в плане выживаемости. Констатация полной ремиссии безусловно важна, но, что более важно - это то, что циторедукция при Second-look- операциях не показала улучшения выживаемости или результатов последующей химиотерапии.
Каковы бы ни были результаты исследований в этом направлении, мультидисциплинарный подход к ведению пациенток с этим наиболее летальным злокачественным гинекологическим заболеванием женщин решающим образом улучшает результаты лечения.
Литература.
1. Wingo PA, Tong T, Bolden S. Cancer statistics, 1995. CA Cancer J Clin 1995;45;8.
2. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, et al. Randomised phase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): A Gynaecologic Oncology Study Group Trial (GOG 158) [Abstract 1373]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:356.
3. du Bois, A, Lueck, HJ, Meier W, et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: Update of an Arbeitsgemeinschaft Gynaekologishe Onkologie (AGO) Study Group Trial. [Abstract 1374]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:356.
4. Harper P, on behalf of the ICON Collaborators. A randomised comparison of paclitaxel (T) and carboplatin (J) versus a control arm of single agent carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): 2075 patients randomised into the 3td International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3).
5. Schroder W, du Bois A, Kuhn W, et al. Treatment of patients with advanced ovarian cancer (FIGO IIb-IV) with cisplatin/paclitaxel or carboplatin/paclitaxel - An interim analysis of the AGO study protocol OVAR-3-Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 908.
6. Scarfone G, Villa A, Mangili, et al. Carboplatin alone (C) vs carboplatin + high dose epinibicin (HDCE) in late recurrent ovarian cancer patients. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 907.
7. Mobus V, Lane S, Fields S, et al. Topotecan: Tolerability, response rate and survival associated with extended therapy in relapsed ovarian cancer - Results of a pooled analysis of 523 patients. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 909.
8. Spivak JL. Cancer-related anaemia; its causes and characteristics. Sem Oncol 1994; 21:3-8.
9. Obermair A, Petru E, Windbichler G et al. Prognostic impact of tumour anaemia in early-stage ovarian cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 913.
10. Maggino T, Sartori E, Solda M. Surgical dilemma in the management of epithelial ovarian carcinoma. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 1229.
11. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Oynaecol 1994;170:974.
12. Venesmaa P, Ylikorkala O. Morbidity and mortality associated with primary and repeat operations for ovarian cancer. Obstet Gynaecol 1992;79:168.
13. Van der Berg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynaecological Cancer Cooperative Group of the EORTC. N Engi J Med 1995;332:629-634
