Вена, 12-16 сентября 1999 года
Трякин А.А.
Dr. Rutqvist из Швеции представил результаты проспективного наблюдения за больными раком прямой кишки в Стокгольме в 1995-1996гг.[1]. Полученные данные сравнивались с двумя более ранними исследованиями: Stockholm I (849 пациентов, 1980-1987гг.) и Stockholm II (557 пациентов, 1987-1993гг.). У 83% больных раком прямой кишки, подвергшихся оперативному вмешательству в 1995-1996 гг., было произведено тотальное удаление мезоректальной клетчатки. Это позволило сократить частоту выполнения брюшно-промежностных экстирпаций до 26% в 1995-1996гг., в сравнении с 60% и 55% в исследованиях Stockholm I и Stockholm II (р<0,001). Также была снижена частота местных рецидивов до 5,5 %, в сравнении с 16 % и 14 % в двух предыдущих Стокгольмских исследованиях (р<0,001). Частота возникновения отдаленных метастазов была одинакова. Таким образом, применение данного лечебного подхода позволило значительно увеличить частоту выполнения сфинктер-сохраняющих операций при раке прямой кишки, что, несомненно, отражается на качестве жизни пациентов и одновременно уменьшить частоту местных рецидивов.
Gerard с соавт. из Лиона исследовали оптимальный интервал между лучевой терапией (ЛТ) и сроком выполнения последующего оперативного вмешательства у 201 больного раком прямой кишки [2]. Больные с операбельным раком прямой кишки Т2-3 Nx M0 получали ЛТ (СОД 39 Гр/13 фракций/17 дней) с выполнением оперативного вмешательства в течение 2 недель после окончания ЛТ (I группа) или через 6-недель (II группа). Ниже представлены полученные результаты:
| Объективный эффект | Гистологи- чески подтвер- жденный полный эффект |
Частота рецидива | 3-летняя общая выживаемость | |
|---|---|---|---|---|
| I группа | 53 % | 5% | 9 % | 78 % |
| II группа | 71% | 15% | 10 % | 74 % |
| Статистическая достоверность | р=0,04 | не достоверно | не достоверно |
Было также установлено, что при опухолях, расположенных на 5 см и ниже от ануса, у II группы больных чаще удавалось выполнять сфинктер-сохраняющие операции, чем у первой группы (38 % и 22%). Таким образом, увеличение интервала между окончанием лучевой терапии и операцией приводит к реализации противоопухолевого эффекта лучевой терапии, облегчает выполнение оперативного вмешательства и не ухудшает отдаленные результаты лечения.
Определению роли дополнительтьной адъювантной химиотерапии после проведенного оперативного вмешательства по поводу рака прямой кишки и последующей одновременной адъювантной химиолучевой терапии посвящено исследование, представленное Dr. Athanassiou [3]. В этом исследовании 230 пациентов были разделены на две группы: одним лечекние прекращали после химиолучевой терапии, а другие получали дополнительно несколько курсов химиотерапии 5-фторурацил с лейковорином (5-FU/LV ). Частота различных побочных эффектов была достоверно выше в первой группе. Ни общая, ни безрецидивная выживаемости в обеих группах не различались.
Метастатический колоректальный рак.
Pozzo из Рима опубликовал результаты исследования, в котором сравнивались иринотекан (350 мг/м2 - 1д., каждые 3 недели) с режимом "Мэйо" (LV 20 мг/м2 и 5-FU 425 мг/м2 - 1-5 дни в/в, струйно, каждые 4 недели) в качестве первой линии химиотерапии у 159 больных с диссеминированным колоректальным раком [4]. После прогрессирования на иринотекане больные получали "режим Мэйо", а после "режима Мейо" - иринотекан (cross-over). Частота общего эффекта (15,4% и 9,9 % ) и время до прогрессирования (6,4 мес. и 3,9 мес.) были лучше в группе с иринотеканом (различия статистически не достоверны), общая выживаемость была одинакова в обеих группах.
Twelves опубликовал данные крупного рандомизированного исследования, в котором приняло участие 602 ранее нелеченных больных с распространенным/метастатическим колоректальным раком [5]. Больные получали либо капецитабин 2500 мг/м2/день - 14 дней, каждые 3 недели, либо режим Мэйо. Частота объективного эффекта была выше в первой группе (26,6 % против 17,9 %, р=0,013). Продолжительность безрецидивной выживаемости не различалась в обеих группах (5,3 мес. и 4,8 мес.). Частота побочных эффектов была выше в 5-FU-содержащем режиме, за исключением кожной токсичности синдрома. Был произведен экономический анализ стоимости лечения. Частота визитов к врачу и госпитализаций была выше в группе режима Мэйо. В целом оказалось, что не смотря на более высокую стоимость самого препарата капецитабин, лечение капецитабином дешевле, чем режимом Мэйо.
Важной проблемой является лечение больных после прогрессирования на режиме с 5-FU. Ниже освещено несколько исследований, посвященных этому вопросу. Rougier представил окончательные результаты рандомизированного исследования, в котором приняли участие 387 больных метастатическим колоректальным раком, получавших ранее 5-FU [6]. Группа А получала один из 2 режимов:
Группа В получала 5-FU 2300 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии + LV, еженедельно.
Полученные результаты приведены ниже:
| Число б-ных | Частота диареи 3-4 ст. |
Частота нейтропений 3-4 ст. |
Объективный эффект | Время до прогрес- сирования |
Общая выжива- емость |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| (CPT-11) / 5-FU/ LV | 199 | 22 % | 42 % | 41% | 6,7 мес | 16,8 мес. |
| 5-FU/ LV | 188 | 10 % | 11 % | 23 % | 4,4 мес | 14,0 мес. |
| Р. | р<0,001 | р<0,001 | р=0,029 |
Данное исследование свидетельствует, что режимы с включением иринотекана достоверно увеличивают как частоту объективных эффектов так и время до прогрессирования и продолжительность жизни по сравнению с 5-FU. Вместе с тем, увеличение времени до прогрессирования на 2,3 мес. оплачивается более высокой токсичностью комбинаций с включением иринотекана.
Becouarn у 62 больных с диссеминированным колоректальным раком, резистентным к проводимому ранее 5-FU/LV-режиму, применял один из двух режимов: иринотекан с оксалиплатином или альтернирующий режим - иринотекан+5-FU/LV и оксалиплатин+5-FU/LV [7]. Разницы в частоте объективного эффекта (21% и 14%), времени до прогрессирования (4,8 мес. и 7,0 мес.) и общей выживаемости не отмечено.
Ulrich-Pur 225 из Австрии также попытался сравнить схемы с включением иринотекана и оксалиплатина у пациентов после прогрессирования на 5-FU/LV-базисной терапией [8]. В исследовании приняло участие 68 пациентов. Часть больных получала иринотекан 120 мг/м2 - 1,15 дни + митомицин С 8 мг/м2 1д., другая - оксалиплатин 85 мг/м2 1,15 дни + митомицин С 8 мг/м2 1д., с повторением курсов каждые 4 недели. Частота объективного ответа была сходна в обеих группах (23,3 % и 18,5 %), медиана безрецидивной и общей выживаемостей еще не достигнуты.
Новое в лечении рака пищевода и желудка.
Ross из Лондона опубликовал результаты большого рандомизированного исследования, в котором известный режим ЕCF (эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 каждые 3 недели с 24-недельной непрерывной инфузией 5-FU 200 мг/м2/день) сравнивался с новым режимом MСF ( митомицин С 7 мг/м2 каждые 6 недель, цисплатин 50 мг/м2 каждые 3 недели с 24-недельной непрерывной инфузией 5-FU 300 мг/м2/день) [9]. В исследовании приняло участие 580 больных распространенным раком пищевода и желудка. Частота объективных эффектов (40 % и 42 %), число полных эффектов (по 8 %), время до прогрессирования (7 мес.), 1-годичная выживаемость (41 % и 48 %) были сходны в обеих группах. Была отмечена более высокая частота объективного ответа при раке пищевода в сравнении с раком желудка (48 % против 35 % , р=0,03). Токсичность обоих режимов была приемлемой. Однако анализ качества жизни показал превосходство режима ЕCF.
Tajeb применил оригинальный режим в лечении больных местнораспространенным и метастатическим раком пищевода: гидроксимочевина 1000 мг/м2 внутрь в -1 и 2 дни, 2-часовая инфузия LV 200 мг/м2 с последующим струйным введением 5-FU 400 мг/м2 и далее 22-часовой инфузией 5-FU 600 мг/м2 - 1 и 2 дни, цисплатин 80 мг/м2 - на 3 день каждого второго цикла [10]. Токсичность режима была невысокой. Частота объективного эффекта составила 54 %, из них полный эффект достигнут в 7 %. Время до прогрессирования и общая выживаемости составили соответственно 9 и 13 месяцев.
В настоящее время при раке пищевода и желудка схемы с включением цисплатина и 5-фторурацила являются основой терапии, однако, в ближайшей перспективе их уже вряд ли можно рассматривать как "золотой стандарт".
Интересное сообщение представил Skoropad из Обнинска по применению лучевой терапии (ЛТ) при резектабельном раке желудка [11]. В исследовании приняло участие 85 больных. 43 из них проведена предоперационная ЛТ (27 Гр/ 11 дней), гастрэктомия и интраоперационная ЛТ (20 Гр с использованием 8-12 МВ электронных ускорителей). 42 пациентам другой группы была выполнена только гастрэктомия. Отмечена хорошая переносимость ЛТ. Время до прогрессирования было продолжительнее в группе с ЛТ (22,4 мес. против 9,9 мес.), общая выживаемость существенно не различалась (77 % и 66 %). Однако при анализе выживаемости в группе больных с местно-распространенным процессом (Т3-4), был выявлен потенциальный успех.
Рак поджелудочной железы.Decreux сообщил результаты III фазы мультицентрового рандомизированного исследования в котором приняло участие 207 ранее нелеченных больных местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы [12]. 103 пациента получали 5-FU 500 мг/м2 струйно - 1-5 дни каждые 4 недели; 104 - цисплатин 100 мг/м2 - 1 день, 5-FU 1000 мг/м2 в виде длительной инфузии 1-5 дни с повторением циклов каждые 4 недели. Результаты исследования приведены ниже:
| Частичный эффект | Стабилизация процесса | Время до прогрес- сирования |
Общая выжи- ваемость | 1-годичная выжи- ваемость |
|
|---|---|---|---|---|---|
| 5-FU | 0 | 10 % | 8,4 нед. | 14,6 нед. | 9 % |
| 5-FU/ цисплатин | 12 % | 20 % | 10,4 нед. | 16 нед. | 18 % |
Токсичность режима с цисплатином был достоверно выше, 4 больных умерло от токсичности. Данное исследование показало несомненный успех от комбинации с добавлением цисплатина, но по результатам выживаемости она значительно уступает результатам лечения режимами с включением гемцитабина. Однако это не только не преуменьшает значимости цисплатина в лечении рака поджелудочной железы, но и поднимает интерес к изучению новых комбинаций на его основе, в первую очередь с гемцитабином.
Brunner из Ирландии применял предоперационное химиолучевое лечение у 37 больных местнораспространенным нерезектабельном раке поджелудочной железы, которое включало в себя лучевую терапию (СОД 55,8 Гр/ 1,8 Гр) и одновременно 2 курса химиотерапии: 5-FU 1000 мг/мм2 120-часовая инфузия 1-5 и 29-33 дни, митомицин С 10 мг/м2 - 2 и 30 дни [13]. У 10 больных удалось выполнить резекции, причем 4 из них живы без признаков болезни при среднем сроке наблюдения 12 мес. Из 27 больных без оперативного лечения живы 3 пациента при среднем сроке наблюдения 20 мес.
Antonisse из Амстердама представил пилотное исследование, в котором у 21 больных распространенным/ диссеминированным раком поджелудочной железы использовал комбинацию гемцитабина и лучевой терапии [14]. Гемцитабин вводился по 300 мг/м2 в 1, 8, 15 дни одновременно с облучением в эти же дни (3 фракции по 8 Гр на первичную опухоль). С 22 дня гемцитабин применялся по 1000 мг/м2 еженедельно, длительно. Значительное уменьшение уровня СА 19.9 отмечено у 82 % больных, уменьшение болевого синдрома у 72 % . Медиана выживаемости составила 16,2 месяца. Токсичность режима была незначительной.
Заключение.
Таким образом, очевиден медленный прогресс в лечение местнораспротсраненных и метастатических форм опухолей желудочно-кишечного тракта. Появление новых препаратов, таких как иринотекан, оксалиплатин, гемцитабин повысило результативность терапии колоректального рака и рака поджелудочной железы, однако выигрыш в увеличении времени до прогрессирования и продолжительности жизни составляет лишь несколько месяцев. Совершенствование техники хирургических операций и тактики проведение адъювантной терапии существенно улучшают результаты лечения рака прямой кишки. Последующие исследования должны определить когда и как проводить лучевую химиолучевую терапию, какие противоопухолевые препараты наилучшим образом сочетаются с облучением и следует ли продолжать адъювантную химиотерапию после окончания лучевой.
Литература:
1. Lehander A, Holm T, Rutqvist LE, Moran BJ, Heald RJ, Cedermark B. The impact of surgical training workshops on the outcome in rectal cancer in the population of Stockholm. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 200.
2. Gerard JP, Francois Y, Nemoz C, Adeleine P. Influence of the interval between pre operative radiotherapy (preop RXT) and surgery on downsizing and sphincter preservation for rectal cancer. The LYON R90 01 randomized trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 202.
3. Athanassiou E, Dafni U, Liaros A, et al. Postoperative radiation (RT) and concomitant bolus fluorouracil (FU) with or without additional chemotherapy (CT) as adjuvant treatment in patients with high risk rectal cancer. A randomized phase III study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 212.
4. Pozzo C, Pyrhonen S, Bodrogi I, et al. A randomized phase II trial assessing irinotecan (IRI) and 5FU/folinic acid (LV), "Mayo regimen", in first line palliative chemotherapy patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 213.
5. Twelves C, Van Custem E, Hieke K, et al. Medical resource use in a phase III trial (SO 14796) of XelodaTM (capecitabine) in previously untreated advanced/metastatic colorectal cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 207.
6. Rougier P, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan (Iri) in combination with high-dose infusional (HDI) 5FU/FA either weekly or bi-weekly: Evidence of survival advantage and quality of life (QoL) improvement in metastatic colorectal cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 206.
7. Becouarn Y, Mousseau M, Gamelin E, Coudert B, Marceau-suissa J, Bekradda M. CPT-11 and L-OHP combination versus alternated combination of LV5FU2 + CPT-11/ LV5FU2 + L-OHP in 5-FU resistant advanced colorectal cancer (CRC): Preliminary results. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 219.
8. Ulrich-Pur H., Brugger S., Kornek G.V. et al. Randomized phase II study of CPT-11 plus mitomycin C versus oxaliplatin plus mitomycin C in previously treated patients with advanced colorectal cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 225.
9. Ross P, Cunningham D, Scarffe H, et al. Results of a randomised trial comparing ECF with MCF in advanced oesophago-gastric cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 496.
10. Taieb J, Artru P, Louvet C, et al. Advanced esophageal cancer patients treated with hydroxyurea, leucovorin, 5-fluorouracil and cisplatin (HLFP regimen). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 504.
11. Skoropad V, Berdov B. Randomized trial of preoperative (PRT) and intraoperative (IORT) radiotherapy versus surgery alone in resectable gastric cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 508.
12. Decreux M, Douillard JY, Pignon JP, et al. Efficacy of 5FU + cisplatin (FUP) compared to bolus 5FU (FU) in advanced pancreatic carcinoma (APC). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 497.
13. Brunner TB, Grabenbauer GG, Kasti S, et al. Locally advanced pancreatic carcinoma: Neoadjuvant radiochemotherapy (RCT) with f-fu and mitomycin c. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 498.
14. Antonisse IE, van Groeningen CJ, Langendijk JA, et al. A phase II study of hypofractionated radiotherapy in combination with Gemcitabin in the palliative treatment of advanced pancreatic carcinoma. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 514.
