Материалы конгрессов и конференций

ECCO

ECCO 10: Европейская онкологическая конференция

Вена, 12-16 сентября 1999 года

Рак головы и шеи: новые подходы и старые споры.

М.Б.Стенина, 1999 год.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает по заболеваемости шестое место в мире среди злокачественных новообразований. Около 70% больных впервые обращаются к врачу с диссеминированной болезнью (III и IV стадии), что определяет плохой прогноз для этой группы пациентов.

Химиотерапия при неметастатическом ПРГШ: результаты международного мета-анализа.

Pignon с соавт. представили результаты рандомизированных 63 исследований, проведенных после 1980 года, и в которых приняли участие 11639 человек. В этих исследованиях сравнивали возможности локорегиональной терапии (оперативное лечение и лучевая терапия) только и локорегиональной терапии и химиотерапии. Результаты лечения 10741 пациентов были использованы при мета-анализе. В 31 исследовании (5269 больных) химиотерапия была использована в качестве неоадъювантной терапии, в 8 исследованиях (1854 больных) в качестве адъювантной терапии и в 26 исследованиях (3737 больных) назначалась одновременно с лс оперативным лечением или лучевой терапией. (1,2).

Полученные результаты свидетельствуют о наибольшей эффективности совместного применения химио- и радиотерапии, которые уменьшают риск смерти на 19+3%, что приводит к увеличению 5-летней выживаемости примерно на 8%. Наряду с этим, результаты исследования продемонстрировали небольшое, но статистически значимое уменьшение риска смерти на 10+2% при проведении неоадъювантной химиотерапии, при этом увеличение 5-летней выживаемости составило лишь 4% (р< .0001). Улучшение выживаемости было отмечено лишь при использовании в качестве неоадъювантной терапии (для выполнения органосохраняющей операции) комбинации цисплатин и 5-фторурацил. Не было получено достоверного увеличения выживаемости при проведении адъювантной химиотерапии. Полученные данные подчеркивают недостаточную эффективность современных противоопухолевых препаратов при лечении ПРГШ, особенно в случае из использования с неоадъювантно или адъювантно.

Прогностические факторы.

Названы некоторые новые прогностические факторы, играющие роль при раке головы и шеи. Nordsmark с соавт. показали, что исходное парциальное давление кислорода в опухоли является прогностическим фактором в отношении местного контроля опухолевого роста с помощью лучевой терапии: у больных с хорошей оксигенацией опухоли частота объективных эффектов после лучевой терапии составила 91+3% в сравнении с 49% при гипоксии (р= .04), 3-летняя безрецидивная выживаемость - 72% и 26% соответственно (3).

Сообщение Glazer с соавт., в котором проанализирована эффективность неоадъювантной химиотерапии в зависимости от уровня гемоглобина, также подтверждает эти данные: частота полных регрессий, доказанных морфологически, составила 48% при гемоглобине >14,5 г/дл в сравнении с 14% при гемоглобине <14,5 г/дл (р< .001); показатели 3-летней безрецидивной и общей выживаемости были также значительно лучше у больных с нормальным уровнем гемоглобина (4).

Среди других прогностических факторов представлены серия плазминогенных активаторов протеаз урокиназного типа (uPA) и их ингибиторов (PAI-1). Повышенное содержание этих важных протеаз ассоциируется при ряде опухолей с повышенной способностью разрушать окружающие опухоль матрикс и базальную мембрану и вторгаться в окружающие ткани (5). При ПРГШ высокий уровень PAI-1 (>27,61 нг/мг белка) или uPA (>5,41 нг/мг белка) ассоциировался с повышенным риском рецидивирования (р= .02 для uPA и р= .006 для PAI-1).

Важным прогностическим индикатором плохого прогноза при плоскоклеточной раке полости рта является высокое содержание ДНК. Так в группе больных, у которых было выявлено 5-кратное превышение содержания ДНК, длительность безрецидивного периода была значительно меньше по сравнению с больными, чьи опухолевые клетки содержали меньшее количество ДНК (р= .01) (6).

Отдельные работы были посвящены прогностическому значению ангиогенеза, и хотя сегодня не получено четких данных о влиянии этого фактора на течение болезни, Martin с соавт. показали, что высокий уровень ангиогенеза ассоциируется с увеличением риска рецидивирования (7).

Органосохраняющие подходы к лечению.

Продолжают бушевать споры вокруг органосохраняющих методик лечения при ПРГШ. Интересные результаты были представлены Keum с соавт., которые сравнили эффективность неоадъювантной химиотерапии в сочетании и без облучения в группе больных (n=80) распространенным раком гортани: не выявлено существенной разницы в эффективности и 5-летней выживаемости; степень сохранения функции органа была при этом также одинаковой в двух группах (8).

Химиолучевое лечение. Мы уже упоминали о 8% прибавке выживаемости благодаря совместному применению лучевой и лекарственной терапии (1). Ряд исследований были посвящены изучению возможных преимуществ химиотерапии, лучевой терапии или их комбинаций. Результаты некоторых исследований приведены в табл.1.

Таблица 1.
Результаты исследований по изучению эффективности лучевой и химиотерапии при ПРГШ.

Автор Кол-во б-ных Лучевая терапия Химиотерапия Выживае- мость в эксперимент. группе (л/т+х/т) Выживае- мость в контр. группе (только л/т)
Dobrovsky (9)* 229 55,3 Гр/17 дней Митомицин С 20 мг/м 2 в 5-ый день 39% (5 лет) 28% (5 лет)
Jeremic (10)** 130 77 Гр/ 7 нед. Цисплатин 6 мг/м 2 ежедневно 46% (5 лет) 25% (5 лет)
Gregoire (11) 53 70 Гр/ 7 нед. Цисплатин 75 мг/м 2 1 и 29 дни
5-ФУ 1000 мг/м 2 1-5 и 29-33 дни
65% (18 мес.) -

*- p< .05; ** - p= .0075.

Новые химиотерапевтические комбинации.

Наиболее перспективной представляется комбинация доцетаксела с цисплатином и 5-фторурацилом, о результатах использования которой у больных местнораспространенным неоперабельным раком головы и шеи сообщили Schrijvers с соавт. (12). В исследовании этих авторов использовались две различные дозы цисплатина (75 и 100 мг/м 2 ) в сочетании с доцетакселом (75 мг/м 2 ) и 5-фторурацилом (750 мг/м 2 ). Для профилактики инфекционных осложнений назначался ципрофлоксацин. Результаты лечения были достаточно высокими: частота объективных эффектов во всей группе составила 71% (34/48), средняя продолжительность жизни - 13,9 мес., среднее время до прогрессирования - 6,9 мес. Двое из 48 больных погибли от осложнений химиотерапии. В противоположность этим данным, два других исследования с использованием комбинаций доцетаксел+5-фторурацил и доцетаксел+цисплатин сопровождались значительно более выраженной токсичностью и сравнительно невысокой эффективностью (13,14). Так, комбинация доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 в 1 день и 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 в виде суточных инфузий в 1-5 дни была эффективной у 27% (17/51) больных, при этом 4 из 63 пациентов погибли от осложнений; эффективность комбинации доцетаксела в дозе 75 мг/м 2 и цисплатина в дозе 100 мг/м 2 , назначаемых с интервалом 3 недели, составила 45% (20/46), 6 больных погибли от осложнений.

Таким образом, комбинация цисплатина, доцетаксела и 5-фторурацила в умеренных дозах оказалась менее токсичной и более эффективной, чем два других режима химиотерапии. Причина этих различий не понятна, хотя определенную роль, возможно сыграло профилактическое использование антибиотиков.

Литература.

1. Pignon JP, Domenge C, Gueerin S, et al. Role of chemotherapy in nonmetastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Results of an international meta-analysis. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 877.

2. Armand J-P, Raymond E. Is there still a place for chemotherapy in patients with locally advanced head & neck squamous cell carcinoma? Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 879.

3. Nordsmark M, Overgaard M, Overgaard J. Testing the hypothesis: Pretreatment oxygenation predicts radiation response in advanced head & neck squamous cell carcinoma. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 609.

4. Glaser C, Kornek GV, Leitha T, et al. Pretreatment hemoglobin is associated with response to neoadjuvant chemoradiation therapy in patients with oral cavity and oropharynx cancers. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 615.

5. Zeilhofer H-F, Bock KP, Dettmar P, et al. Clinical relevance of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in oral squamous cell carcinoma. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 622.

6. Santos L, Costa I, Palmeira C, et al. Oral cavity squamous cell carcinoma in stage II with a high percentage of DNA content >5C cells, have a significantly short disease free survival. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 637.

7. Martin SG, Gama SMT, Murray JC, et al. Prognostic significance of antiogenesis in squamous cell carcinoma of the larynx. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 632.

8. Keum KC, Kim GE, Lee CG, et al. The role of definitive radiation therapy for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 624.

9. Dobrowsky W, Widder J, Naude J. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy with/without mitomycin C in cancers of the head and neck region. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 600.

10. Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B, et al. Hyperfractionated radiotherapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: A prospective randomized trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 610.

11. Gregoire V, Hamoir M, Humblet Y, et al. Concomitant association of CDDP-5FU and radiotherapy for locally advanced laryngeal and pharyngeal squamous cell carcinomas: A phase II study. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 608.

12. Schrijvers D, Van Herpen C, Kerger J, et al. Phase I-II study with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil in patients with locally advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 614.

13. Tubiana-Mathieu N, Cupissol D, Calais G, et al. Clinical results of docetaxel and 5-fluorouracile in metastatic/recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 604.

14. Caponigro F, De Lucia L, Biglietto M, et al. Docetaxel and cisplatin in locally advanced or metastatic head and neck cancer: A phase II study. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 633.