Материалы конгрессов и конференций

ECCO

ECCO 10: Европейская онкологическая конференция

Вена, 12-16 сентября 1999 года

Рак молочной железы.

Тюляндин С.А.

Адъювантная терапия.

На сессии, посвященной адъювантной терапии рака молочной железы доктор R. Jakesz (Австрия) представил результат лечения больных I,II стадиями в пременопаузе с положительными рецепторами либо химиотерапией комбинацией CMF либо комбинацией гозерелина 3,6 мг каждые 48 дней в течение 3 лет и тамоксифеном 20 мг в течение 5 лет [1]. Авторы хотели проверить гипотезу, что эффект адъювантной химиотерапии у больных в пременопаузе полностью или частично обусловлен подавлением функции яичников, поэтому назначение гозерелина (агониста LHRH-рилизинг гормона, приводящее к выключению функции яичников может заменить химиотерапию. Лечение получили 1045 больных, при этом больные, получившие гормонотерапию, демонстрировали достоверное увеличение безрецидивной выживаемости и тенденцию (недостоверную) к увеличению общей выживаемости. Также было обнаружено достоверное удлинение безрецидивной и общей выживаемости у больных с развившейся аменореей на фоне CMF по сравнению с теми, кто сохранил менструальную функция при лечением CMF. Авторы делают вывод, что подавление функции яичников важнейший механизм противоопухолевого эффекта при проведении адъювантной терапии у больных раком молочной железы и гормонотерапия с включением гозерелина и тамоксифена превосходит эффективность CMF с точки зрения безрецидивной выживаемости у больных в пременопаузе с положительными рецепторами. Доктор H. Mouridsen (Дания) представил результаты рандомизированного исследования по сравнению комбинаций CMF и CEF (циклофосфан, эпирубицин, 5-фторурацил) в качестве адъювантной химиотерапии [2]. В исследование включались больные в пременопаузе с N0 и низкой степенью дифференцировки опухоли (группа А), в пременопаузе с N1,2 (группа В), в постменопаузе с N1,2 (группа С). Всего лечение получили 1195 больных и доложены результаты 6- летнего наблюдения (см.Таблицу 1).

Таблица 1.
Результаты 6-летней обще выживаемости при использовании CMF и CEF в качестве адъювантной терапии.

Группа 6-летняя общая выживаемость
CMF CEF Р.
А 83% 93% <0.01
В 60% 66% 0.2
A+B 69% 76% 0.01
С 48% 50% 0.3

Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация с включением антрациклинов оказалась более эффективной у больных в пременопаузе по сравнению с CMF. У больных в постменопаузе переход на антрациклин-содержащие комбинации при проведении адъювантной терапии не приводит к улучшению результатов лечения.

Неоадъювантная терапия и лечение местнораспроcтраненного рака.

Доктор P.Fumoleau (Франция) представил результаты проведения неоадъювантной терапии у больных с T2,3, которые получали лечения комбинацией АТ (доксорубицин 60 мг/м2 и паклитаксел 200 мг/м2 3 часа каждые 3 нед. 4 курса) или АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 каждые 3 нед. 4 курса) с последующим оперативным лечением, лучевой терапией и назначением тамоксифена у больных с положительными рецепторами [3]. Включение больных для лечения AC был прекращен досрочно, после 40 больных в связи с низкой частотой морфологически подтвержденной полной регрессией опухоли при операции (5%). После этого лечение больных проводилось с использованием комбинации АТ, которую получили 180 больных. Частота объективного противоопухолевого эффекта составила 83%, 56% больным была выполнена сохранная операция. Частота полных морфологических регрессий опухоли составила 16% и еще у 6% была обнаружена только carcinoma in situ. Основным проявлением токсичности была короткая, но глубокая нейтропения, кардиотоксичности зарегистрировано не было. Авторы рекомендуют для проведения неоадъювантной терапии использовать комбинация доксорубицина и паклитаксела.

Доктор I.Smith (Великобритания) представил результаты применения доцетаксела при проведении химиотерапии первой линии у больных местно-распространенным раком молочной железы [4]. На первом этапе исследования все пациентки получали 4 курса химиотерапии по схеме CVAP (циклофосфан 1000 мг/м2, винкристин 1.5 мг/м2 (максимально 2 мг), доксорубицин 50 мг/м2, преднизон 40 мг/день х 5 дней, интервал между курсами составлял 21 день) с оценкой лечебного эффекта. Второй этап исследования базировался на результатах первого: при отсутствии лечебного эффекта пациентки получали 4 курса химиотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 . Больные с полной или частичной регрессией опухоли после 4 курсов CVAP были рандомизированы далее на две группы: в первой проводились еще 4 курса CVAP, во второй - 4 курса лечения доцетакселом в дозе 100 мг/м2.

В исследование были включены 148 больных (T3,4N0 или TлюбаяN2). У 69% из них был достигнут объективный эффект в результате проведения 4 курсов CVAP. 133 больных приняли участие во второй фазе исследования: 93 пациентки, отреагировавшие на лечение CVAP, продолжили химиотерапию в соответствии с рандомизацией (48 чел. - по этой же схеме; 45 - с использованием доцетаксела), остальные 40 больных (без эффекта на CVAP) получали в дальнейшем доцетаксел. Результаты лечения представлены в табл.2 и свидетельствуют о преимуществе доцетаксела, назначаемого последовательно с CVAP.

Таблица 2.
Результаты лечения больных CVAP+доцетаксел и CVAP+CVAP.

Результаты лечения CVAP + CVAP (n=48) CVAP + Доцетаксел (n=45)
Полный эффект 36% 60%
Частичный эффект 31% 36%
Стабилизация 29% 4%
Прогрессирование 4% 0%
Общий эффект 67% 96%*

р=0.001

Частота объективного ответа при назначении доцетаксела пациенткам с прогрессированием болезни после CVAP составила 43% (8% полных и 35% частичных регрессий). Существенная разница была выявлена и при морфологической оценке лечебного эффекта: 80% и 56% соответственно в группах доцетаксела и CVAP(р=0.019). Авторы делают вывод о том, что доцетаксел должен обязательно включен в схемы индукционной химиотерапии при лечении больных местно-распространенным раком молочной железы.

Доктор P.Therasse (Бельгия) представил результаты рандомизированного исследования EPRTC, в котором у больных с местно-распространенной или отечно-инфильтративной формой рака молочной железы назначали либо комбинацию FEC каждые 28 дней либо EC + G-CSF (гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор) каждые 2 недели [5]. При назначении EC интенсивность введения эпирубицина и циклофосфана была выше в 2 раза, чем у больных, получавших стандартный CEF. Однако повышение интенсивности химиотерапии увеличило токсичность терапии, но не привело к улучшению результатов лечения.

Лечение метастатического рака молочной железы.

Доктор J.Jassem (Польша) представил результаты рандомизированного исследования у больных метастатическим раком молочной железы, в котором было проведено сравнение стандартной комбинации CAF (500/50/500 мг/м2) и комбинации доксорубицин 50 мг/м2 и паклитаксел 220 мг/м2 3 часа каждые 3 недели 8 курсов [6]. Лечение было проведено 267 больным и оказалось, что комбинация с включением паклитаксела достоверно увеличила частоту объективных эффектов (с 55% до 68%), медиану времени до прогрессирования (с 6,2 до 8,3 мес.) и медиану продолжительности жизни (с 18,3 до 22,7 мес.) по сравнению с CAF. Включение паклитаксела привело к увеличению частоты нейтропении, частота кардиотоксичности была одинаковой а обеих группах и составила менее 2%. Авторы считают, что комбинация доксорубицина и паклитаксела превосходит стандартную комбинацию CAF у больных метастатическим раком молочной железы.

Доктор S.Chan (Великобритания) сообщил результаты рандомизированного исследования у больных метастатическим раком молочной железы, в котором больные получали либо липосомальный доксорубицин TLC D-99 (75 мг/м2) либо эпирубицин (75 мг/м2) в комбинации с циклофосфаном 600 мг/м2 каждые 3 недели [7]. Лечение получили 160 больных, объективный эффект составил 46% для TLC D-99 и 39% для эпирубицина, медиана времени до прогрессирования 7,7 и 6,0 мес. соответственно (р.=0.04). Применение липосомального доксорубицина увеличило частоту стоматитов, в то время как гематологическая токсичность и кардиотоксичность была одинаковой в обеих группах. Возможно, что применение липосомального доксорубицина позволит улучшить результаты химиотерапии метастатического рака молочной железы.

Эниурацил-ингибитор фермента дигидропиридиндегидрогеназы, которая ответственна за инактивацию 5-фторурацила. Назначение эниурацила совместно с малыми дозами 5-фторурацила перорально позволяет достигнуть устойчивой цитостатической концентрации 5-фторурацила в крови. Доктор T. Skovgaard Jensen (Дания) сообщил результаты применения эниурацила 10 мг/м2 и 5-фторурацила 1 г/м2 внутрь 2 раза в день в течение 28 дней в качестве химиотерапии второй линии у больных с резистентностью к доксорубицину и таксанам [8]. Лечение было проведено 106 больным и эффект оценен у 85. Частота объективного эффекта составила 22% при хорошей переносимости препаратов. Комбинация эниурацила и 5-фторурацила безопасный и эффективный метод лечения у больных с резистентными формами рака молочной железы.

Результаты рандомизированного исследования, в котором больные метастатическим раком молочной железы в постменопаузе в качестве гормонотерапии первой линии получали либо анастрозол (Аримидекс) 1 мг либо тамоксифен 20 мг, было сообщено доктором J.Bonneterre (Франция) [9]. В исследование было включено 668 больных. Частота объективного эффекта составила 32% и время до прогрессирования 8 месяцев для обеих групп. Лечение хорошо переносилось и токсичность была идентичной в обеих группах. Авторы делают вывод, что анастрозол может быть альтернативой тамоксифену при проведении гормонотерапии первой линии у больных с метастатическим раком молочной железы а пременопаузе.

Доктор E.Bajetta (Италия) представил результаты еще одного рандомизированного исследования, в котором больные в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы, резистентным к тамоксифену, получали гормонотерапию второй линии либо мегестрол ацетатом (Мегейс) 160 мг или экземестаном (Аромазин) - новым стероидным ингибитором фермента ароматазы [10]. Лечение получали 769 больных с положительными или неизвестными рецепторами. Частота объективного эффекта составила 15% для экземестана и 12% для мегестрол ацетата, среднее время до прогрессирования 4,7 и 3,8 мес. (p.=0.037) соответственно. Общая продолжительность жизни не достигнута в группе экземестана и составила 28,1 мес. в группе мегестрол ацетата (p.=0.039). Оба препарата хорошо переносились. Авторы считают, что экземестан, препарат с минимальной токсичностью, увеличивает продолжительность времени до прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с мегестрол ацетатом и может быть рекомендован в качестве гормонотерапии второй линии у больных раком молочной железы в постменопаузе с прогрессированием на фоне тамоксифена.

Заключение.

Очевидно стремление к использованию наиболее эффективных препаратов для лечения рака молочной железы на ранних стадиях заболевания. Более 30 лет потребовалось доксосубицину, чтобы войти в схемы стандартной адъювантной терапии. Сейчас уже не подлежит сомнению целесообразность назначения антрациклин-содержащих комбинаций для проведения адъювантной химиотерапии у больных в пременопаузе. Гораздо стремительнее продвигаются таксаны. Уже в двух опубликованных исследованиях комбинациями с включением таксанов и доксорубицина оказываются эффективнее стандартных доксорубицин-содержащих комбинаций при проведении химиотерапии первой линии у больных с метастатическим процессом. Использование таксанов в качестве неоадъювантной химиотерапии существенно повышает эффективность последней. Ингибиторы ароматазы вытесняют прогестины с привычной второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком. Таким образом, прогресс в лечении больных раком молочной железы осуществляется в основном за счет включения в лечебные режимы новых препаратов. К сожалению, другой подход, связанный с повышением интенсивности проводимой терапии, не привел к улучшению результатов терапии.

Литература.

1. Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al. Comparison of adjuvant therapy with tamoxifen and goserelin vs. CMF in premenopausal stage I and II hormone-responsive breast cancer patients: Four-year results of Austrian Breast Cancer Study Group (ABCSG) trial 5. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 268a.

2. Mouridsen H, Andersen J, Andersson M, et al. Adjuvant anthracycline in breast cancer. Improved outcome in premenopausal patients following substitution of methotrexate in the CMF combination with epirubicin. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 270.

3. Fumoleau P, Dieras V, Romieu G, et al. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer (BC): Is doxorubicin-cyclophosphamide (AC) combination still a standard regimen? Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 900.

4. Smith IC, Hutcheon AW, Walker LG, et al. Primary chemotherapy in breast cancer: Significantly enhanced clinical and pathological response with docetaxel. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 901.

5. Therasse P., Mauriac L., Welnicka W., et al. The added value of the combined evaluation of clinical efficacy, quality of life and cost-effectiveness in a randomized phase III study. Results of an EORTC - NCIC - SAKK neoadjuvant trial in patients with locally advanced breast cancer (LABC). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 1251.

6. Pluzzanska A., Jassem J., Jelic S. et al. Randomized open-label phase III multicenter trial comparing TAXOL®/doxorubicin (AT) versus 5-fluorouracil/doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) as a first line treatment for patients with metastatic breast cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 1262

7. Chan S., Davidson N., Juozaityte E.et al. Phase III study of liposome-encapsulated doxorubicin (TLC D-99) and cyclophosphamide (CPA) vs. epirubicin (EPI) and CPA in first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. . Abstract 1263.

8. Skovsgaard Jensen T., Davidson N., Piccart M.J. et al.Promising activity with eniluracil (776C85) and oral 5-fluorouracil in patients with anthracycline-refractory of anthracycline- and taxane-refractory advanced breast cancer: A phase II study). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 1264.

9. Bonneterre J., B.J.K. Thurlimann B.J.K., Robertson J.F.R. et al. Preliminary results of a large comparative multi-centre clinical trial comparing the efficacy and tolerability of Armidex™ (Anastrozole) and Tamoxifen (TAM) in postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC). Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 1257.

10. Bajetta E, Dirix LY, Fein LE, et al. Survival advantage of exemestane (EXE, Aromasin[R]) over megestrol acetate (MA) in postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC) refractory to tamoxifen (TAM): Results of a phase III randomized double-blind study.