Материалы конгрессов и конференций

Ежегодный симпозиум Рак молочной железы

26-й ежегодный симпозиум по раку молочной железы

Сан Антонио, США, декабрь 2003 года

Таксотер

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Прошедший в Сан-Антонио симпозиум, посвященный раку молочной железы, вновь дал основание вернуться к рассмотрению роли доцетаксела (Таксотера) при лечении рака молочной железы. В ходе этого форума подробно обсуждались исследования по назначению Таксотера у больных диссеминированным раком молочной железы и использованию препарата при проведении адъювантной химиотерапии.

Известно, что таксаны играют важнейшую роль у больных с диссеминированным раком молочной железы, ранее получавших антрациклины. В этом случае препаратами выбора могут быть паклитаксел (Таксол), Таксотер, капецитабин или комбинация капецитабина и Таксотера. До недавнего времени не существовало сведений о преимуществе какого-либо из таксанов при лечении рака молочной железы, поэтому как Таксол, так и Таксотер были востребованы одинаково часто. Однако, результаты исследования Jones et al. могут изменить существующую практику [1]. В это исследование включались больные диссеминированным раком молочной железы, которые ранее уже получали антрациклины в качестве адъювантной терапии или первой линии химиотерапии по поводу первично неоперабельного рака. Важным условием включения являлось наличие интервала в 12 месяцев между прекращением адъювантной химиотерапии с антрациклинами и признаками диссеминации заболевания. Все больные получали либо Таксотер в дозе 100 мг/м2 в/в капельно 1 час каждые 3 недели или Таксол в дозе 175 мг/м2 в/в капельно в течение 3 часов каждые 3 недели. Введение обоих препаратов осуществлялось с предварительной стандартной премедикацией. Лечение проводилось до признаков прогрессирования или серьезной токсичности.

Всего в исследование было включено 449 больных, средний возраст которых составил 55 лет. Результаты лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Результаты сравнительного исследования Таксотера и Таксола у больных диссеминированным раком молочной железы.

  Таксотер Таксол Р.
Объективный эффект 32 % 25 % 0.10
Стабилизация 38,2 % 39,7 %  
Прогрессирование 16,9 % 29 %  
Медиана времени до прогрессирования 5,7 мес. 3,6 мес. 0.0001
Медиана продолжительности жизни 15,4 мес. 12,7 мес. 0.03
Нейтропения 3-4 ст. 93,3% 54,5%  
Астения 23,9 % 6,8 %  
Инфекционные осложнения 14 % 5 %  
Периферические отеки 11,3 % 4,5 %  
Стоматит 10,4 % 0,5 %  
Периферическая нейропатия 9 % 4,5 %  

Частичные и полные регрессии чаще наблюдались при назначении Таксотера, однако это разница была статистически недостоверна. Лечение Таксотером достоверно удлинило медиану времени до прогрессирования и продолжительности жизни. Улучшение результатов лечения Таксотером было достигнуто за счет усиления токсичности лечения. Практически у всех больных отмечена нейтропения 3-4 степени, которая осложнилась присоединением инфекции в 14 % случаев. Астения, стоматит, периферические нейропатии и отеки достоверно чаще наблюдались в группе Таксотера.

Таким образом, в результате прямого сравнения были получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения Таксотера в дозе 100 мг/м2 перед лечением Таксолом в дозе 175 мг/м2 в качестве химиотерапии второй линии. Нет сомнения, что это свидетельствует о предпочтительности назначения Таксотера всем больным раком молочной железы, кто по своему общему состоянию способен перенести терапию препаратом с высокой частотой развития нейтропении.

Успешное применение таксанов при лечении больных диссеминированным раком молочной железы сделало актуальным изучение роли паклитаксела и доцетаксела при лечении операбельного рака молочной железы в качестве адъювантной или предоперационной терапии. Сегодня известны результаты двух рандомизированных исследований по изучению паклитаксела в качестве адъювантной терапии. В исследовании NSABP В-28 больным после оперативного вмешательства проводили 4 курса химиотерапии АС (доксорубицин и циклофосфан) или 4 курса АС с последующим назначением 4 курсов паклитаксела [2]. Добавление паклитаксела не улучшило результаты лечения. В другом исследовании CALGB - 9344 больным контрольной группы назначали 4 курса АС адъювантно, в то время как в другой группе после 4 курсов АС проводили лечение еще 4 курсами паклитаксела [3]. В этом исследовании добавление паклитаксела улучшило 5-летнюю безрецидивную выживаемость (с 65% до 70%, p= 0.0023) и общую выживаемость в группе паклитаксела (с 77% до 80%, p= 0,006). Однако это улучшение было отмечено только в группе больных с отрицательными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона. Добавление паклитаксела не улучшило отдаленные результаты у больных с положительными рецепторами. Поскольку при добавлении паклитаксела увеличивается продолжительность адъювантной химиотерапии неизвестно, сам паклитаксел или увеличение продолжительности терапии ответственны за улучшение результатов в этой группе больных. Результаты этих исследований не дали основания рекомендовать включение паклитаксела в адъювантную терапию рака молочной железы.

До недавнего времени мы не имели сведений об эффективности Таксотера при проведении адъювантной терапии больных раком молочной железы. Nabholtz и соавт., представляющие Breast Cancer International Research Group (BCIRG) сообщили предварительные данные рандомизированного исследования по сравнению комбинации FAC (500/50/500) и ТАС (75/50/500) [4]. В исследование было включено 1491 больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы, которым проводилось 6 курсов химиотерапии каждые 3 недели. Больным с наличием рецепторов к стероидным гормонам назначали тамоксифен в течение 5 лет. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 49 лет, у 62% пациенток имелись метастазы в 1-3 лимфоузлов, у 69% определялись рецепторы к эстрогену и/или прогестерону, 20% имели экспрессию HER2/neu по данным FISH. Данное сообщение базируется на результатах 55 месяцев наблюдения за больными (таблица 2).

Таблица 2.
Результаты исследования BCIRG-001.

  TAC FAC p.
Число больных 745 746  
5-летняя безрецидивная выживаемость 75% 68% 0.001
5-летняя общая выживаемость 87% 81% 0.008
Фебрильная нейтропения 24% 2%  
Хроническая сердечная недостаточность 1.2% 0.1%  

Предварительные данные свидетельствуют о том, что использование комбинации TAC приводит к снижению числа рецидивов на 28 % и смерти от рака молочной железы на 30 % по сравнению с комбинацией FAC. Это позволило улучшить показатели 5-летней безрецидивной выживаемости с 68% при использовании комбинации FAC до 75% при назначении ТАС и общей выживаемости с 81% до 87% соответственно. При более тщательном анализе достоверное улучшение результатов лечения при использовании комбинации ТАС наблюдается как у больных с отрицательными (уменьшение риска развития рецидива на 34%), так и положительными рецепторами (27%), а также у больных с 1-3 метастазами в подмышечные лимфоузлы (39%). У больных с 4 и более метастазами в подмышечные лимфоузлы комбинация FАС и ТАС обладают равной эффективностью. Комбинация ТАС чаще обуславливала развитие фебрильной нейтропении (24% по сравнению с 2% при FAC) и инфекционных осложнений (2,8% и 1,3%). Несмотря на то, что профилактическое применение Г-КСФ не было предусмотрено, ни одна больная не погибла от токсичности проведенной химиотерапии в данном исследовании. Частота аменореи при использовании FAC и ТАС составила 50% и 35% соответственно.

Данное исследование свидетельствует, что Таксотер может играть важную роль в проведении адъювантной терапии. Следует напомнить, что результаты исследования BCIRG носят предварительный характер и существует несколько факторов, ограничивающих использование комбинации ТАС для проведения адъювантной химиотерапии. Во-первых, высокая частота фебрильной нейтропении (24%) при проведении амбулаторной химиотерапии требует тщательного отбора больных. Во-вторых, комбинация ТАС не имеет преимуществ при лечении больных с наихудшим прогнозом (имеющих 4 и более метастазов в подмышечные лимфоузлы). В третьих - в данное исследование не включались пожилые (старше 70 лет) пациентки. С другой стороны ТАС продемонстрировал свою эффективность независимо от содержания рецепторов в опухоли в отличие от паклитаксела, который при использовании в адъювантных режимах был полезен только у больных с отрицательными рецепторами. Можно предположить, что наибольший выигрыш от использования ТАС может быть получен у относительно молодых пациенток с числом пораженных лимфоузлов менее 4, независимо от наличия рецепторов к стероидным гормонам в опухоли. Таким образом, после 20 лет назначения комбинации FAC при проведении адъювантной терапии, режим TAC дает реальные шансы на улучшение результатов лечения оперированных больных раком молочной железы.

Таксотер также существенно улучшил результаты предоперационной терапии у больных операбельным раком молочной железы. В исследовании NSABP В-27 проводили 4 курса предоперационной химиотерапии АС всем больным [5]. Во второй группе после выполнения операции будет проведено адъювантное лечение 4 курсами Таксотера. В третьей группе лечение Таксотером будет проведено на предоперационном этапе.

Исследование NSABP B-27

  • АС х 4 курса → операция
  • АС х 4 курса → операция → Таксотер х 4 курса
  • АС х 4 курса → Таксотер х 4 курса → операция

Сообщены непосредственные результаты проведения 4 курсов АС и сочетания 4 курсов АС и 4 курсов Таксотера. Добавление Таксотера и увеличение продолжительности предоперационной химиотерапии привело к двукратному увеличению числа морфологически полных регрессий опухоли с 14% для АС до 26% для АС + Таксотер. Можно надеяться, что увеличение числа морфологически полных эффектов должно привести к значительному улучшению отдаленных результатов у больных с морфологически полной резорбцией опухоли.

Таким образом, накапливается все больше свидетельств о целесообразности назначения Таксотера больным раком молочной железы при проведении лекарственной терапии с целью предоперационной подготовки, адъювантной терапии или лечения метастатической болезни.

Библиография.

1. Jones S, Erban J, Overmoyer B, et al. Randomized trial comparing docetaxel and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S9. Abstract 10.

2. Mamounas EP: Evaluating the use of paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide in patients with breast cancer and positive axillary nodes. NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer, November 1–3, 2000, Bethesda, MD.

3. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21:976–983, 2003

4. Martin M, Pienowski T, Mackey J, et al. TAC improves disease-free survival and overall survival over FAC in of node positive breast cancer patients, BCIRG 001: 55 months followup. Breast Cancer Res Treat. 2003;82 (Suppl 1). Abstract 43.

5. Bear H.D., Anderson S., Brawn A. et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from NSABP protocol B-27. J. Clin. Oncol. 2003, 21: 4165-4174.