Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

5-8 июня 2004 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2004: рак молочной железы

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Ингибиторы ароматазы.

В гормонотерапии рака молочной железы происходит «ползучая революция»: прежний фаворит тамоксифен повсеместно уступает дорогу целому семейству ингибиторов ароматазы. Первоначально летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс) продемонстрировали свое преимущество над тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами эстрогенов [1-3]. На съезде ASCO впервые были представлены результаты сравнения третьего представителя из группы ингибиторов ароматазы – экземестана с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Экземестан (Аромазин), в отличие от анастрозола и летрозола, относится к группе необратимых стероидных ингибиторов ароматазы. В исследовании EORTC 382 больные получали тамоксифен или экземестан в дозе 25 мг ежедневно постоянно до признаков прогрессирования заболевания [4]. Основным критерием эффективности был показатель времени до прогрессирования. При среднем сроке наблюдения 29 месяцев медиана времени до прогрессировании составила 9,9 мес. в группе экземестана и 5,8 мес. в группе тамоксифена (р.=0.03 Wilcoxon test). У больных принимавших экземестан достоверно чаще наблюдали объективные противоопухолевые эффекты (46% и 31%). Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о преимуществе назначения экземестана (как и других ингибиторов ароматазы) при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Cameron и соавторы попытались сравнить эффективность экземестана и анастрозола при лечении 121 больной метастатическим раком молочной железы с метастазами в висцеральные органы (печень, легкие) [5]. Результаты исследования представлены в таблице 1 и свидетельствуют о равной эффективности сравниваемых препаратов.

Таблица 1.
Результаты сравнения экземестана и анастрозола.

Экземестан Анастрозол
Число больных 61 60
ПР + ЧР 25% 25%
ПР + ЧР + стабилизация 38% 38%
Медиана времени до прогрессирования 4.0 мес. 4.5 мес.

ПР – полная регрессия, ЧР – частичная регрессия.

Доказав свое преимущество при проведении первой линии, ингибиторы ароматазы перенесли соревнование на этап проведения адъювантной терапии. В исследовании ATAC анастрозол 1 мг ежедневно в течение 5 лет сравнивали с тамоксифеном 20 мг ежедневно в течение 5 лет при проведении адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов [6]. При среднем сроке наблюдения 48 месяцев в группе анастрозола достоверно снижена частота прогрессирования от рака молочной железы на 17% по сравнению с тамоксифеном. Это снижение произошло как за счет уменьшения частоты отдаленных метастазов, так и частоты возникновения контрлатерального рака молочной железы. Короткий срок наблюдения не позволяет оценить влияние анастрозола на общую выживаемость.

Другим перспективным подходом является последовательное назначение тамоксифена и ингибиторов ароматазы у больных с отсутствием менструальной функции и положительными рецепторами. В исследовании МА17 больные, закончившие прием тамоксифена в течение 5 лет, рандомизировались в группу плацебо или летрозола в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 5 лет [7]. При среднем сроке наблюдения 2,4 года исследование было прекращено в связи с достижением статистически достоверной разницы в 4-летней безрецидивной выживаемости между группами плацебо и летрозола, которая составила 87% и 93% соответственно. На съезде ASCO были представлены последние сведения об отдаленных результатах исследования МА 17 [8]. При сроке наблюдения почти 3 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 94,7% в группе летрозола и 89,8% в группе плацебо (р.=0.00004). Уменьшение частоты рецидивов наблюдается независимо от наличия или отсутствия метастазов в подмышечные лимфоузлы. При анализе общей выживаемости отмечено достоверное ее улучшение в группе больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Небольшое число смертельных исходов в группе больных без метастазов в подмышечные лимфоузлы не позволяет проводить сравнение выживаемости.

В итальянском исследовании после 2-3 лет приема тамоксифена больные рандомизировались в группу продолжения приема тамоксифена (общая продолжительность терапии 5 лет) или им назначали анастрозол в дозе 1 мг ежедневно в течение 2-3 лет [9]. Переключение с тамоксифена на анастрозол достоверно улучшило результаты 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с приемом тамоксифена только. Подобный дизайн исследования был использован для сравнения приема тамоксифена в течение 5 лет и последовательного назначения тамоксифена в течение 2-3 лет и экземестана в дозе 25 мг ежедневно в течение 2-3 лет [10]. В исследование было включено 2362 больные, у которых при сроке наблюдения 30 месяцев отмечено достоверное улучшение 3-летней безрецидивной выживаемости в группе экземестана по сравнению с тамоксифеном: 91,5% и 86,8% соответственно (р.=0.00005). Уменьшение частоты прогрессирования заболевания в группе экземестана произошло как за счет уменьшения частоты отдаленных метастазов, так и возникновения контрлатерального рака молочной железы. Переносимость двух препаратов была хорошей с большей частотой артралгии и диареи в группе экземестана, маточных кровотечений и тромбоэмболий в группе тамоксифена.

Таким образом, складывается впечатление о целесообразности использования ингибиторов ароматазы при проведении адъювантной гормонотерапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов. Остается непонятным, какая стратегия имеет преимущество: назначение ингибиторов ароматазы только (как в исследовании ATAC) или последовательное назначение тамоксифена с последующим переходом (через 3 года? через 5 лет?) к ингибиторам ароматазы (как долго принимать?). Уже сегодня представляется оправданным всем больным раком молочной железы в постменопаузе, особенно с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы, после 3-5 лет приема тамоксифена рекомендовать прием ингибиторов ароматазы в течение как минимум 2-3 лет.

При длительном назначении больным операбельным раком молочной железы ингибиторов ароматазы должны учитываться отдаленные последствия приема этих препаратов. Ингибиторы ароматазы существенным образом снижают эндогенный уровень эстрогенов в различных тканях, что может способствовать уменьшению плотности костной ткани с развитием остеопороза и увеличению содержания липидов и холестерина в крови с последующим увеличением риска развития атеросклероза, стенокардии и инфарктов миокарда. В исследовании ATAC прием анастрозола сочетался со снижением плотности костной ткани и большой частотой патологических переломов в сравнении с группой тамоксифена [11]. На ASCO были представлены результаты влияния экземестана на плотность костной ткани и уровень липидов в крови по сравнению с больными, получавшими тамоксифен [12, 13]. При наблюдении в течение 2 лет снижение плотности костной ткани на фоне приема экземестана и тамоксифена были одинаковыми, частота патологических переломов костей таза вследствие остеопороза была выше в группе экземестана, частота переломов тел позвонков одинаковой в обеих группах. Прием экземестана приводил к уменьшению содержания липопротеинов высокой плотности и холестерина в крови, не влиял на концентрацию других фракций липидов, параметров свертывающей системы крови и не повышал риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует продолжить изучение последствий длительного приема ингибиторов ароматазы (создается впечатление, что стероидный ингибитор экземестан в меньшей степени оказывает негативное влияние на плотность костной ткани и концентрацию холестерина в крови, чем нестероидные ингибиторы анастрозол и летрозол), однако результаты проведенных сегодня исследований свидетельствуют, что их частота не является серьезным аргументов против назначения этих препаратов адъювантно.

Предоперационная терапия.

Ингибиторы ароматазы стали использоваться при проведении предоперационной терапии. Известно, что эффективность предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами гораздо ниже, чем у больных с отрицательными рецепторами. Так, частота морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли после предоперационной химиотерапии среди больных с положительными и отрицательными рецепторами составила 5% и 21% соответственно [14]. Поэтому оправданным выглядит исследование Семиглазова и соавторов, которые рандомизировали больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов либо в группу химиотерапии комбинацией доксорубицин+паклитаксел 4 курса, либо назначали в течение 3 месяцев анастрозол или экземестан [15]. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Результаты сравнения химиотерапии и ингибиторов ароматазы в качестве предоперационного лечения

  Химиотерапия Анастрозол Экземестан
Число больных 62 32 29
Полная регрессия 76% 76% 81%
Морфологически полная регрессия 7% 3% 7%

Несмотря на высокие цифры клинически полных регрессий при проведении предоперационной химиотерапии, только у 7% больных это подтверждается морфологическим исследованием. Непосредственная противоопухолевая эффективность ингибиторов ароматазы была сопоставимой с эффективностью химиотерапии. При среднем сроке наблюдения 30 месяцев частота местных рецидивов составила 3,2% в группе химиотерапии и 3,4 % в группе гормонотерапии. Поскольку только морфологически полные регрессии опухоли после проведенной предоперационной терапии улучшают прогноз больных, можно сделать вывод о недостаточной эффективности, как предоперационной химиотерапии, так и гормонотерапии у больных в менопаузе с положительными рецепторами. Для них предпочтительнее всего выполнение оперативного вмешательства на первом этапе с последующим проведением адъювантной терапии.

Buzdar и соавторы продемонстрировали, что добавление трастузумаба (Герцептина) при проведении предоперационной химиотерапии у больных с гиперэкспрессией HER2 достоверно увеличивает частоту морфологически полных регрессий [16]. Все больные с гиперэкспрессией получали предоперационную химиотерапию, включающую паклитаксел 225 мг/м² каждые 3 недели 4 курса и комбинацию FEC (500/50/500 мг/м²) каждые 3 недели 4 курса. Часть больных одновременно получала трастузумаб (4 мг/кг 1 неделя, затем 2 мг/кг еженедельно) в течение 24 недель. Частота морфологически полных регрессий в группе химиотерапии составила 25%, в группе химиотерапии+трастузумаб 67% (р.=0.02). Частота кардиотоксичности была одинаковой в обеих группах. Авторы вправе ожидать существенного улучшения отдаленных результатов в группе химиотерапии и трастузумаба после получения столь высокой частоты морфологически полных регрессий.

Диссеминированный рак.

Известно, что трастузумаб рекомендуется только больным с гиперэкспрессией, определяемой иммуногистохимически (3+) или флюоресцентной гибридизацией (FISH - определяется количество экспрессируемых генов HER2). Однако, у большинства больных опухолевые клетки рака молочной железы имеют рецепторы HER2 в небольших количествах. Будет ли полезно назначение им трастузумаба? Seidman и соавторы больным метастатическим раком молочной железы с нормальным содержанием HER2 на мембранах опухолевых клеток (иммуногистохимически 0, 1+, 2+) получали паклитаксел с трастузумабом или без него [17]. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Эффективность трастузумаба у больных с отсутствием гиперэкспресии HER2.

  Паклитакселl Паклитаксел + трастузумаб Р.
Число больных 111 112  
Объективный эффект 29% 35% 0.34
Время до прогрессирования 6 мес. 7 мес. 0.09
Продолжительность жизни 20 мес. 22 мес. 0.67

Полученные данные убедительно свидетельствуют еще раз, что больным с отсутствием гиперэкспрессии HER2 назначение трастузумаба не улучшает результаты проводимой химиотерапии. Гемцитабин (Гемзар) зарегистрирован для лечения больных раком молочной железы на основании результатов исследования, представленных Albain и соавторами [18]. В рамках этого исследования 529 больных метастатическим раком молочной железы в качестве первой линии химиотерапии получали только паклитаксел в дозе 175 мг/м² каждые 3 нед. либо комбинацию паклитаксела 175 мг/м² 1 день и гемцитабин 1250 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 нед. до признаков прогрессирования заболевания. Большинство больных ранее получали антрациклины в качестве адъювантной или предоперационной терапии. Результаты исследования представлены в таблице 4 и свидетельствуют, что добавление гемцитабина к паклитакселу при проведении первой линии химиотерапии достоверно удлиняет время до прогрессирования и продолжительность жизни на 2,3 и 2,7 месяцев соответственно.

Таблица 4.
Результаты сравнения паклитаксела и комбинации паклитаксел+гемцитабин у больных метастатическим раком молочной железы.

  Паклитаксел+ гемцитабин Паклитаксел
Число больных 267 262
Объективный эффект 41% 22%
Время до прогрессирования 5.2 мес. 2.9 мес.
Продолжительность жизни 18.5 мес. 15.8 мес.
1-годичная выживаемость 71% 60%

Принимая во внимание умеренный выигрыш и усиление токсичности от назначения комбинации, представляется более перспективным последовательное назначение двух препаратов.

Хирургическое лечение.

Выполнение подмышечной лимфаденэктомии сопровождается мучительными для женщин послеоперационными осложнениями: ограничение в подвижности и болезненность при движении в руке на стороне операции, лимфостаз, нарушения кожной чувствительности. Можно ли избежать выполнения лимфаденэктомии у больных с отсутствием увеличенных лимфоузлов в подмышечной области? В исследование включались больные старше 60 лет с операбельным раком молочной железы и отсутствием увеличенных подмышечных лимфоузлов [19]. Удаление опухоли (лампэктомия или мастэктомия) с одновременной подмышечной лимфаденэктомией выполнена 234 больным, у 239 больных проведено только удаление опухоли. Все больные с положительными рецепторами эстрогенов в опухоли получали тамоксифен. Средний возраст больных составил 74 года, у 80% опухоль была рецептороположительна. Мастэктомия была выполнена у 45% больных, лампэктомия с последующей лучевой терапией или без нее у 33% и 22% соответственно. При медиане наблюдения 6 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе подмышечной лимфаденэктомии составила 71% и 70% без нее, 5-летняя общая выживаемость 78% и 80% соответственно. В группе без выполнения лимфаденэтомии отмечено лучшее качество жизни, лучшая подвижность руки со стороны операции, меньшая частота лимфостаза. Авторы делают вывод о возможности отказа от выполнения подмышечной лимфаденэктомии у больных старше 60 лет без увеличения подмышечных лимфоузлов.

Литература.

1. Nabholtz J.M., Buzdar A., Pollak M. et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 3758–3767.[Abstract/Free Full Text]

2. Bonneterre J., Thurlimann B., Robertson J.F. et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 3748–3757.[Abstract/Free Full Text]

3. Mouridsen H., Gershanovich M., Sun Y. et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol. 2001, 19: 2596–2606.[Abstract/Free Full Text]

4. Paridaens R., Therasse P., Dirix L., et al. First line hormonal treatment (HT) for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in postmenopausal patients (pts) - a randomized phase III trial of the EORTC breast group. Proc. ASCO 2004, 23: 6 (abstract 515).

5. Cameron D.A., Winer E., Campos S., Guastalla J.P. A comparative study of exemestane versus anastrozole in post-menopausal breast cancer subjects with visceral disease. Proc. ASCO 2004, 23: 34 (abstract 628).

6. Buzdar A. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer—updated efficacy results based on a median follow-up of 47 months. ATAC Trialist Group. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, December 2002.

7. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 2003, 349: 1793–1802.[Abstract/Free Full Text]

8. Goss P.E. NCIC CTG MA.17 final analysis of updated data: a placebo-controlled trial of letrozole following tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal women with early stage breast cancer. In: Best of Oncology/Society Abstracts. Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Special Session.

9. Boccardo F., Rubagotti A., Amoroso D. et al. Anastrozole appears to be superior totamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer. Res. Treat. 2003, 82: suppl 1:S6.

10. Coombes R.C., Hall E., Gibson L.G. et al. A Randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1081-1092.

11. Howell A. on behalf of the ATAC Trialists' Group. Effect of anastrozole on bone mineral density: 2-year results of the "Arimidex" (anastrozole), tamoxifen, alone or in combination (ATAC) trial. Breast Can. Res. Treat. 2003, 82(suppl 1): S27 (abstract 129).

12. Lonning P.E., Geisler J., Krag L.E. et al. Effect of exemestane on bone: a randomized placebo controlled study in postmenopausal women with early breast cancer at low risk. Proc ASCO 2004, 23: 6 (abstract 518).

13. Krag L.E., Geisler J., Lonning P.E. et al. Lipid and coagulation profile in postmenopausal women with early breast cancer at low risk treated with exemestane: a randomized, placebo-controlled study. Proc. ASCO 2004, 23: 39 (abstract 650).

14. Buzdar A.U., Valero V., Theriault R.L. et al. Pathological complete response to chemotherapy is related to hormone receptor status. Breast Can. Res. Treatment 2003, 82(suppl 1): S69 (abstract 302).

15. Semiglazov V.F., Semiglazov V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer. Proc. ASCO 2004, 23:7 (abstract 519).

16. Buzdar A.U., Hunt K., Smith T. et al. Significantly higher pathological complete remission rate following neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and anthracycline containing chemotherapy: initial results of a randomized trial in operable breast cancer with HER2 positive disease. Proc. ASCO 2004, 23: 7 (abstract 520).

17. Seidman A.D., Berry D., Cirrincionie C. et al. CALGB 9840: phase III study of weekly paclitaxel via 1-hour infusion versus standard 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer, with trastuzumab for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. Proc. ASCO 2004; 23(suppl): 14 (abstract 512).

18. Albain K.S., Nag S., Calderillo-Ruiz G. et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel vs. paclitaxel as frontline therapy for metastatic breast cancer: first report of overall survival. Proc. ASCO 2004, 23: 5 (abstract 510).

19. Holmberg S.B., Crivellary D., Zahrie D. et al. A randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older (>60 years) with breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group trial 10-93. Proc. ASCO 2004, 23: 4 (abstract 505).