Материалы конгрессов и конференций

Американское обществе клинической онкологии (ASCO)

38 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

Орландо, 18-21 мая 2002 года

ASCO 2002: КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Адъювантная терапия.

Рак прямой кишки обладает высокой чувствительностью к лучевой терапии, поэтому данный метод лечения широко используется в комбинированном и комплексном лечении этого заболевания. Van de Velde сообщил предварительные результаты рандомизированного исследования, в котором больным раком прямой кишки выполняли резекцию опухоли с удалением клетчатки таза (total mesorectal excision) только или с предварительным проведением предоперационной лучевой терапии на зону малого таза в разовой дозе 5 Гр и суммарной 25 Гр [1]. Послеоперационно разрешалось проведение системной адъювантной терапии у больных III стадией (стадия С по Дюку). В исследование было включено 1861 больной. При сроке наблюдения 3 года частота местного рецидива в группе лучевой терапии была достоверно ниже чем в контрольной (6% и 11.6% соответственно). Короткий срок наблюдения не позволяет оценить влияние более высокой частоты местных рецидивов в контрольной группе на общую выживаемость больных. Однако показано, что проведение лучевой терапии увеличивает кровопотерю последующего оперативного вмешательства ( в среднем на 100 мл), частоту сексуальных дисфункций и не влияет на послеоперационную смертность. Дальнейшее наблюдение за больными позволит определить значение предоперационной лучевой терапии на отдаленные результаты лечения.

Не менее интересным представляется исследование Andre et al., которые попытались определить оптимальную продолжительность проведения адъювантной терапии у больных B2 и С по Дюку [2]. С этой целью 905 больным назначали 5-фторурацил (5ФУ) и лейковорин (ЛВ) в течение 6 или 9 месяцев. При сроке наблюдения 3 года не отмечено разницы в безрецидивной и общей выживаемости между двумя группами. Таким образом, рекомендуемая продолжительность проведения адъювантной терапии остается 6 месяцев.

Первая линия химиотерапии.

Одним из интереснейших докладов, посвященных разработке первой линии химиотерапии больных метастатическим колоректальным раком, был доклад Goldberg и соавторов, которые представили данные рандомизированного исследования по сравнению трех комбинаций: IFL (иринотекан 125 мг/м2, ЛВ 20 мг/м2 и 5-ФУ 500 мг/м2 1,8,15, 22 дни каждые 6 недель), IO (иринотекан 200 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2 каждые 3 недели), FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2 1 день, ЛВ 200 мг/м2 и 5-ФУ 400 мг/м2 инфузия 2 часа, а затем 600 мг/м2 инфузия 22 часа 1,2 дни каждые 3 недели)[3]. Доза иринотекана в режиме IFL была снижена со 125 до 100 мг/м2 после получения сведений о высокой летальности в первые 60 дней проведения химиотерапии. В исследование было включено 795 больных метастатическим колоректальным раком, их которых 15% ранее получали адъювантную терапию. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Результаты исследования Intergroup 9741 [4 ].

  IFL FOLFOX IO
Число больных 279 269 265
Объективный эффект 29% 38 (P = .03 vs IFL) 28%
Время до прогрессирования 6.9 мес. 8.8 мес. (P = .0009 vs IFL) 6.7 мес.
Продолжительность жизни 14.1 мес. 18.6 мес. (P = .002 vs IFL) 16.5 мес.
1-годичная выживаемость 58% 71% (P = .007 vs IFL) 65%
Смертность от всех причин в течение 60 дней от начала терапии 4,5% 1,8% 1,8%
Диарея 3-4 ст. 37% 11% 26%
Нейтропения 3-4 ст. 47% 48% 48%
Фебрильная нейтропения 15% 2% 9%

Результат исследования указывают на преимущество FOLFOX по сравнению с IFL с точки зрения объективного эффекта, времени до прогрессирования и общей выживаемости. Одновременно FOLFOX обладает меньшей токсичностью (диарея, фебрильная нейтропения) по сравнению с IFL. При использовании FOLFOX чаще наблюдали нейропатию 1-2 степени. Смертность от всех причин при проведении FOLFOX ниже, чем при лечении IFL. Данное исследование еще раз подтвердило эффективность оксалиплатина и комбинаций на его основе при лечении больных метастатическим колоректальным раком.

Возможно, что преимущество FOLFOX может быть частично объяснено инфузионным режимом введения 5-ФУ (в IFL использовали струйное введение 5-ФУ). Известно, что инфузионные режимы обладают несколько большей эффективностью при меньшей токсичности терапии. Об этом косвенно свидетельствуют данные другого исследования, доложенного на ASCO в прошлом году. Tournigand и соавторы сравнивали режим FOLFOX и FOLFIRI (Кампто, ЛВ и инфузионное введение 5-ФУ) и показали равную эффективность этих комбинаций, в которых введение 5-ФУ осуществлялось инфузионно [4]. Возможным объяснением разницы в продолжительности жизни является характер химиотерапии второй линии. Только 17% больных, получивших IFL, при прогрессировании был назначении оксалиплатин, в то время как 57% больных после FOLFOX получали иринотекан в качестве химиотерапии второй линии. Данное исследование вновь показывает необходимость инфузионного введения 5-ФУ, которое не только оказывает влияние на уменьшение токсичности и смертности в первые 60 дней терапии, но и улучшает результаты терапии больных колоректальным раком.

Важность использования оксалиплатина для лечения больных метастатическим колоректальным раком была показано в исследовании Grothey [5]. В исследование было включено 252 больных, которые получали ЛВ 20 мг/м2 и 5-ФУ 425 мг/м2 1-5 дни каждые 4 недели (режим Мэйо) или комбинацию FUFOX (оксалиплатин 50 мг/м2, ЛВ 200 мг/м2 и 5ФУ 2000 мг/м2 24 часовая инфузия 1,8,15,22 дни каждые 5 недель). Летальные исходы в ближайшие 60 дней от начала терапии вследствие токсичности отмечены у 3 (2.4%) больных, получавших режим Мэйо, и у 1 (0.8%) больного после FUFOX. У 17% больных, получавших оксалиплатин, отмечена нейропатия 3-4 степени, особенно после достижения кумулятивной дозы 900 мг/м2 и более. Частота объективного эффекта при использовании комбинации FUFOX была в 2 раза выше, чем при назначении режима Мэйо (48% и 23% соответственно). При среднем сроке наблюдения 28 месяцев время до прогрессирования составило 7,9 мес. и 5,3 мес. соответственно (р.=<0.01). После режима Мэйо 67% больных получили оксалиплатин и 68% иринотекан в качестве химиотерапии второй-третьей линий терапии. При прогрессировании после FUFOX 7.9% больных получили оксалиплатин и 74.8% иринотекан. Всего 54% и 75% больных, рандомизированных в группу Мэйо и FUFOX, получили все три препарата (5ФУ, иринотекан и оксалиплатин) на различных этапах лечения. Продолжительность жизни в составила 16,4 и 20,4 мес. соответственно (р.=0.15).

Ранее подчеркивалась важность инфузионного введения 5ФУ для достижения наилучших результатов лечения больных метастатическим колоректальным раком. Инфузионное введение представляется технически сложной процедурой как для медицинского персонала, так и для больного. Поэтому вызывают интерес пероральные фторпиримидины, при приеме которых в крови создается постоянная концентрация 5ФУ, имитирующая длительную внутривенную инфузию. Капецитабин - пероральный предшественник 5ФУ наиболее часто используется в клиническорй практике и ранее продемонстрировал равную эффективность и меньшую токсичность по сравнению с 5ФУ при лечении больных колоректальным раком. Tabernero и соавторы назначали 96 больным колоректальным раком капецитабин в дозе 1000 мг/м2 2 раза в день 14 дней и оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 1 день каждые 3 недели [6]. Частота объективного эффекта составила 55% при медиане времени до прогрессирования 7,6 мес. и продолжительности жизни 16 месяцев. Наиболее частым осложнением 3-4 степени была диарея (15%) и нейропатия (14%). В данном случае пероральное назначение фторпиримидинов в комбинации с оксалиплатином позволяет достигнуть результатов, наблюдаемых при внутривенном инфузионном введении 5ФУ.

Токсичность комбинаций с включением иринотекана.

Два года назад результаты двух исследований (американского и европейского), показавших, что комбинация иринотекана и 5-фторурацила (5-ФУ) с лейковорином (ЛВ) эффективнее 5-ФУ и ЛВ, изменили первую линию химиотерапии больных метастатическим колоректальным раком [7,8]. Комбинация иринотекана в сочетании со струйным или инфузионным введением 5-ФУ и ЛВ (комбинация IFL) повсеместно стала использоваться для проведения первой линии химиотерапии в рутинной практике и в клинических исследованиях. Год назад появилось сообщение, что при проведении исследования Intergroup 9741 4,5% больных, получавших химиотерапию IFL, умерли в течение 60 дней от начала терапии [9]. Это контрастировало с ранее опубликованными результатами исследований, где число погибших больных от токсичности не превышало 1%, и посеяло сомнение в их правдоподобности. Однако, учитывая, что никто не анализировал смертность больных в течение первых 60 дней химиотерапии IFL или режимами с включением 5-ФУ, было проведен анализ этого показателя во всех ранее выполненных исследованиях, а также у больных, получающих лечение вне рамок исследований в различных госпиталях США. В таблице 1 проведен анализ смертности в течение 60 дней от начала терапии больных, получавших ранее различные режимы 5-ФУ, включенных в регистрационные исследования IFL, и получающие IFL после одобрения этой комбинации в качестве первой линии химиотерапии [10].

Таблица 1.
Смертность в течение 60 дней от начала химиотерапии.

Режим Препараты, способ введения Число больных Смертность от всех причин в течение 60 дней о начала химиотерапии
Исторический опыт
Мэйо ЛВ + 5-ФУ струйно 1593 6,5%
Росвел ЛВ + 5-ФУ струйно 1085 7,6%
Де Грамонт ЛВ + 5-ФУ инфузионно 253 5,5%
Регистрационные испытания [7,8]
Мэйо ЛВ + 5-ФУ струйно 219 7,3%
Солтц IFL струйно 225 6,7%
Де Грамонт ЛВ + 5-ФУ инфузионно 143 1,4%
Дуиллард IFL инфузионно 145 2,1%
Пострегистрационные исследования
Солтц IFL струйно 702 3,8%
Дуиллард IFL инфузионно 191 2,6%

Данная таблица убедительно свидетельствует, что как IFL со струйным введением 5-ФУ (режим Солтца), так и инфузионным введением 5-ФУ (режим Дуилларда), не приводит к увеличению смертности больных от всех причин в течение 60 дней от начала терапии. Эта таблица убедительно показывает, что длительные инфузии 5-ФУ существенно уменьшают число больных, погибших от разных причин (и не только от токсичности терапии) в течение 60 дней. Данный анализ снимает все подозрения, что комбинация IFL обладает высокой токсичностью, приводящей к высокой смертности больных в первые месяцы терапии. Использование режима IFL, особенно с инфузиями 5-ФУ, обладая высокой эффективностью, наоборот, приводит к снижению смертности в первые 60 дней по сравнению с лечением 5-ФУ. При анализе результаты лечения 240 больных, получавших комбинацию IFL (режим Солтца) в различных госпиталях США, показаны аналогичные результаты. Смертность от всех причин в первые 60 дней от начала лечения составила 1,3%.

Новые противоопухолевые препараты.

Неудовлетворительные результаты лечения распространенного колоректального рака стимулируют поиск новых противоопухолевых препаратов. Наибольший интерес вызывают новые лекарственные субстанции, механизм действия которых направлен на поражение ключевых механизмом функционирования опухолевой клетки. Известно, что во многом пролиферативная активность клеток колоректального рака обусловлена активацией сигнальных путей от рецептора эпидермального фактора роста. Одним из ключевых белков, участвующих в передаче пролиферативного сигнала от рецептора к ядру является белок Ras. В результате мутации гена ras в клетках рака толстой кишки, мутированный белок Ras постоянно находится в активном состоянии, генерируя пролиферативный сигнал к ядру даже при отсутствии сигнала от рецептора. Препараты из группы ингибиторов фарнезилтрансферазы, теоретически, должны инактивировать мутированный белок Ras и, тем самым, прекратить передачу пролиферативных стимулов. Препарат R115777 из группы ингибиторов фарнезилтрансферазы в экспериментальных и первых клинических исследованиях продемонстрировал способность "выключать" передачу сигнала через белок Ras, что послужило причиной регрессии опухоли у отдельных больных. Cunningham и соавторы сообщили результаты рандомизированного исследования, в котором больным метастатическим колоректальным раком с прогрессированием болезни после 2-3 линий химиотерапии назначали либо плацебо (133 больных) либо R115777 (235 больных) [11]. Не отмечено, что прием R115777 сопровождается улучшением отдаленных результатов, медиана продолжительности жизни составила 5,7 мес. в группе R115777 и 6,1 мес. в группе плацебо. Авторы считают, что R115777 не обладает активностью при раке толстой кишки.

Активность рецептора к эпидермальному фактору роста можно блокировать с помощью моноклональных антител к экстрацеллюлярной части рецептора. Ранее было показано, что у больных колоректальным раком с прогрессированием на фоне иринотекана добавление С225 к иринотекану приводит к клиническому эффекту у части больных. В этом году Saltz и соавторы представили сведения об эффективности монотерапии С225 у больных раком толстой кишки, рефрактерным к иринотекану [12]. При назначении С225 частичная регрессия опухоли отмечена у 6 (11%) больных при медиане продолжительности жизни для всей группы более 4 месяцев. Данные результаты свидетельствуют, что С225 обладает некоторой противоопухолевой активностью у больных колоректальным раком. Остается неясным, может ли добавление С225 улучшить результаты стандартной химиотерапии. Проведена I фаза клинического исследования комбинации иринотекана, 5ФУ, ЛВ (IFL) и С225 [13]. Основными проявлениями токсичности была диарея и кожная сыпь. Частота объективного эффекта составила 44%, что является поводом для дальнейшего изучения данной комбинации.

В течение последних лет проводилось клиническое изучение моноклональных антител 17-1A (Панорекс) у больных колоректальным раком. Интерес к этому препарату объяснялся улучшением отдаленных результатов лечения оперированных больных колоректальным раком II-III cтадий при проведении адъювантной терапии моноклональными антителами 17-1A. В проверочное исследование было включено 1939 больных колоректальным раком, которым после оперативного вмешательства назначали 5-ФУ и ЛВ отдельно или в комбинации с 17-1А. При среднем сроке наблюдения 31 месяц частота рецидивов была одинаковой в обеих группах, однако отмечается увеличение общей продолжительности жизни в группе больных, получавших 17-1А (3-летняя выживаемость 81,6% и 78,9%, р.=0,023) [14]. Трудно найти объяснение каким образом моноклональные антитела увеличивают общую продолжительность жизни без влияния на частоту рецидивов. Необходимо более длительное наблюдение за больными, для получения окончательных данных об отдаленных результатов.

Считается, что опухолевая инвазия и метастазирование становятся возможными благодаря повышенной продукции опухолевыми клетками фермента металлопротеиназы, разрушающую базальные мембраны и межклеточный матрикс. Препарат маримастат, ингибитор фермента металлопротеиназа, был изучен у больных колоректальным раком с метастазами в печень [15]. Назначение маримастата на фоне проведения химиотерапии не привело к улучшению отдаленных результатов. Вместе с тем, у больных с токсичностью от приема маримастата в виде мышечно-суставной боли отмечено увеличение продолжительности жизни (она составила 535 дней) как по сравнению с группой больных без данной токсичности (184 дня), так и по сравнению с группой, получавшей плацебо (410 дней). Возможно, появление мышечно-суставной боли является индикатором тканевого эффекта препарата и свидетельствует о достижении в крови концентрации, необходимой для реализации противоопухолевого эффекта.

Заключение.

Полученные результаты исследований свидетельствуют о важности использования на различных этапах лечения больных колоректальным раком наиболее активных противоопухолевых препаратов, к которым относятся 5-ФУ, иринотекан и лейковорин. Опыт свидетельствует, что продолжительность жизни больных с метастатическим процессом при проведении современного лечения составляет 16 и более месяцев. Еще несколько лет ставилась задача достижения продолжительности жизни 12 месяцев. К сожалению, не полностью оправдываются наши надежды, связанные с клиническим применением новых противоопухолевых препаратов, направленных на поражения ключевых молекулярных мишеней опухолевой клетки. Хочется надеяться, что первые неудачи, или, лучше сказать, первые частичные удачи, послужат хорошим уроком для более точного предклинического отбора различного рода биологически активных молекул для проведения испытаний в клинике.

Литература.

1. van de Velde CJ. Preoperative radiotherapy and TME-surgery for rectal cancer: detailed analyses in relation to quality control in a randomized trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 506.

2. Andre T, Colin P, Louvet C, et al. Phase III trial (GERCOR C96.1) comparing bimonthly LV5FU2 to monthly 5FU-leucoverin high dose (LV hd) in patients with Dukes B2 and C colon cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 529.

3. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or OXAL + CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC): initial toxicity and response data from a GI Intergroup Study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 511.

4. Tournigand C, Louvet C, Quinaux E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer (MCRC): final results of a phase III study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 37th Annual Meeting; May 15-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 494.

5. Grothey A, Deschler B, Kroening H, et al. Phase III study of bolus 5-fluorouracil (5-FU)/ folinic acid (FA) (Mayo) vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion/ FA + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 512.

6. Tabernero J, Butts CA, Cassidy J, et al. Capecitabine and oxaliplatin in combination (Xelox) as first line therapy for patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC): results of an international multicenter phase II trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 531.

7. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2000, 343: 905-914.

8. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentre randomised trial. Lancet 2000, 355: 1041-1047.

9. Morton RF, Goldberg RM, Sargent DJ, Fuchs CS, O'Connell MJ. Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 combined with 5FU/leucovorin (LV) in advanced colorectal cancer (CRC): an NCCTG/CALGB study. Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 495.

10. Miller L., Emanuel D., Elfing G. et al. 60-day, all-cause mortality with first line irinotecan/fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 515.

11. Cunningham D, de Gramont A, Scheithauer W, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of the farnesyltransferase inhibitor R115777 (Zarnestra[TM]) in advanced refractory colorectal cancer. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 502.

12. Saltz L, Meropol NJ, Loehrer PJ, Waksal H, Needle MN, Mayer RJ. Single agent IMC-C225 (Erbitux[TM]) has activity in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth factor receptor (EGFR). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 504.

13. Rosenberg AH, Loehrer PJ, Needle MN, et al. Erbitux (IMC-C225) plus weekly irinotecan (CPT-11), fluorouracil (5FU) and leucovorin (LV) in colorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth factor receptor (EGFR). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 536.

14. Fields AL, Keller AM, Schwartzberg L, et al. Edrecolomab (17-1A antibody) (EDR) in combination with 5-fluorouracil (FU) based chemotherapy in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: results of a randomised North American phase III study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 508.

15. King J, Clingan P, Morris DL, et al. Placebo control double-blind randomised clinical trial of the matrix metalloproteinase inhibitor (MMP) marimastat in patients with inoperable colorectal cancer liver metastases (CRCLM): significant survival advantage in patients with musculoskeletal symptoms. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 537.