Орландо, 18-21 мая 2002 года
ASCO 2002: РАК ЯИЧНИКОВ, ЭНДОМЕТРИЯ И ШЕЙКИ МАТКИ.
Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
В данной работе будут представлены наиболее интересные и важные (с точки зрения автора) для нашей ежедневной практики доклады, представленные на гинекологической сессии ежегодного съезда АSCO в 2002 году.
Первая линия химиотерапии: выбор оптимального таксана.
Одной из наиболее популярной и эффективной первой линией химиотерапии является комбинация производных платины (цисплатин или карбоплатин) и таксанов (паклитаксел). Паклитаксел был первым доступным на рынке производным таксанов и именно этот препарат был предметом изучения в первой линии химиотерапии рака яичников. Комбинации паклитаксела с производными платины существенным образом улучшили результаты лечении, увеличив среднюю продолжительность жизни больных III-IV стадиями рака яичников с 18-24 месяцев до 28-36 месяцев [1]. Вместе с тем, даже получая лечение новыми комбинациями большинство больных распространенным раком яичников погибают от прогрессирования заболевания. Кроме того, паклитаксел в сочетании с производными платины обладают серьезной токсичностью, в первую очередь неврологической. Все это делает актуальным поиск более эффективным и менее токсичных режимов для проведения первой линии химиотерапии.
Появление второго производного таксанов – доцетаксела сделало уместным вопрос о перспективах его использовании при лечении рака яичников. Доцетаксел обладает меньшей нейротоксичностью и ранее продемонстрировал эффективность при лечении больных раком яичников как отдельно, так и в комбинации с производными платины. Год назад на съезде ASCO были доложены предварительные результаты исследования SCOTROC, целью которого является сравнение эффективности и токсичности комбинаций CT (карбоплатин AUC x 5, паклитаксел 175 мг/м2 3 часа) и СD (карбоплатин AUCx5, доцетаксел 75 мг/м2) у больных Ic-IV стадиями рака яичников [2]. В исследование было включено 1077 больных, которые получали 6 курсов химиотерапии каждые 3 недели. Предварительные данные свидетельствовали о равной частоте объективных эффектов ( 62% и 65% в группе CT и CD соответственно) и разном спектре токсичности. Комбинация СТ достоверно чаще обуславливала развитие периферической нейропатии, частота которой составила 77% (в группе доцетаксела-55%). В то же время комбинация CD была более миелосупрессивной, частота нейтропении 3-4 степени составила 94% (в группе паклитаксела – 82%). Частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации составила 10% и 2 % соответственно.
На 31 съезде ASCO были представлены обновленные сведения о данном исследовании [3]. При среднем сроке наблюдения за больными 18 месяцев не отмечено разницы в продолжительности жизни между двумя группами (15,4 мес. и 15,1 мес. для СТ и CD соответственно) и показателях 2-летней выживаемости (69,8% и 65,4% соответственно). Вновь подтверждена более высокая частота нейротоксичности при использовании комбинации СТ, что, однако, не привело к ухудшению качества жизни больных в группе СТ по сравнению с больными в группе CD. На основании данных этого исследования можно сделать вывод, что комбинация карбоплатина и доцетаксела является эффективной первой линией химиотерапии распространенного рака яичника наряду с другими терапевтическими режимами (карбоплатин или цисплатин в сочетании с паклитакселом, карбоплатин AUC x 6, цисплатин + доксорубицин + циклофосфан).
Внутрибрюшинная химиотерапия: новый стандарт первой линии?
Другим интересным подходом к увеличению эффективности химиотерапии рака яичников является использование внутрибрюшинного введения противоопухолевых препаратов у больных, которым на первом этапе лечения выполнена оптимальная циторедуктивная операция и у которых размеры остаточных опухолевых образований не превышают 1 см в наибольшем диаметре. При внутрибрюшинном введении препарата достигается его высокая и длительная концентрация в брюшной полости (что теоретически должно усилить противоопухолевый эффект препарата на опухолевые образования небольших размеров), и одновременно низкая концентрация в крови (что уменьшает частоту и выраженность системных побочных эффектов химиотерапии). Критическим является размеры остаточных образований. Считается, что противоопухолевый препарат приникает в опухолевый узел, расположенный на брюшине, на глубину только 1 мм. Поэтому этот метод лечения целесообразен только при наличии мелкой диссеминации по брюшине и не эффективен при метастазах крупных размеров. Ранее в двух рандомизированных исследованиях было показано, что внутрибрюшинное введение цисплатина у этой группы больных улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению с системным введением препарата [4,5].
В первом исследовании Alberts и соавторы использовали у 546 больных распространенным раком яичников с размерами остаточных опухолевых образований на брюшине менее 2 см внутривенное введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 и внутривенное или внутрибрюшинное введение цисплатина в дозе 100 мг/м2. Проводилось 6 курсов химиотерапии, после чего всем больным с полной клинической регрессией опухоли производили операцию «second-look» для подтверждения противоопухолевого эффекта. Полная регрессия опухоли обнаружена у 47% больных, получавших внутрибрюшинное введение цисплатина, и у 36% при внутривенном введении препарата, что достоверно увеличило продолжительность жизни больных с 41 месяца при системной до 49 месяцев при внутрибрюшинной терапии.
Во втором исследовании 462 больных с остаточными опухолями менее 1 см получали лечение в объеме 6 курсов внутривенного введения цисплатина 75 мг/м2 и паклитаксела 135 мг/м2/24 часа или внутривенным введением карбоплатина в высокой дозе (AUCx9) с последующими 6 курсами лечения паклитаксел 135 мг/м2/24 часа внутривенно и цисплатин 75 мг/м2 внутрибрюшинно. Отдаленные результаты лечения свидетельствуют о достоверном преимуществе внутрибрюшинного введения цисплатина: медиана времени до прогрессирования составила 28 и 22 месяца, а продолжительность жизни 63 и 52 месяца.
В этом году были представлены результаты рандомизированного исследования GOG 172 у 416 больных распространенным раком яичников с размерами опухолевых образований менее 1 см, которые получали лечение (6 курсов каждые 3 недели) внутривенно (цисплатин 75 мг/м2 и паклитаксел 135 мг/м2/24 часа) или внутривенно и внутрибрюшинно (паклитаксел 135 мг/м2/24 часа внутривенно и цисплатин 100 мг/м2 внутрибрюшинно 1 день и паклитаксел 60 мг/м2 внутрибрюшинно 8 день) [6]. При внутрибрюшинной терапии отмечалась достоверно большее число осложнений (метаболических, инфекционных, гастроинтестинальных). Однако медиана времени до прогрессирования была значительно лучше при внутрибрюшинном введении и составила 24 месяца по сравнению с 19 месяцев при системной терапии только (р.=0.029).
Таким образом третье рандомизированное исследование свидетельствует о целесообразности использования внутрибрюшинного введения препаратов у больных с оптимальной циторедукцией. Лимитирующим фактором для развития этого метода лечения является его техническая сложность и высокая стоимость.
Значение промежуточной циторедукции.
Известно, что выполнение оптимальной циторедуктивной операции является одним из важнейших прогностических факторов. Больные с размерами остаточных опухолевых образований на брюшине менее 1 см в наибольшем диаметре живут достоверно дольше, чем больные с неоптимально выполненной операцией. К сожалению, даже в самых лучших клиниках мира частота выполнения циторедуктивных операций в оптимальном объеме составляет 60-70%. Этот показатель зависит в первую очередь от квалификации хирурга и степени распространения опухолевого роста. В середине 90-х годов гинекологическая группа EORTC опубликовала результаты интересного рандомизированного исследования [7]. В него было включено 319 больных раком яичников, которым была выполнена циторедуктивная операция в неоптимальном объеме (размеры остаточных опухолевых образований более 2 см). Одной группе больных проводили 6 курсов ХТ цисплатином и циклофосфаном, другой после 3 курсов химиотерапии выполняли промежуточную (интервальную) циторедуктивную операцию, после чего вновь назначали 3 курса химиотерапии. Было показано, что выполнение промежуточной циторедукции достоверно увеличивает продолжительность жизни, которая составила 26 месяцев по сравнению с 20 месяцами в группе химиотерапии.
В этом году были доложены результаты проверочного рандомизированного исследования, выполненного Гинекологической онкологической группой США (протокол GOG 152) [8]. В это исследование было включено 550 больных III стадией (подавляющее большинство IIIc ) с неоптимально выполненной циторедукцией (размеры остаточных образований более1 см) специалистом онкологом-гинекологом. Всем им проводили 3 курса химиотерапии карбоплатином и паклитакселом, после чего рандомизировали на две группы. Первая получала еще 3 курса химиотерапии, второй - выполняли промежуточную циторедукцию с последующим проведением 3 курсов химиотерапии. Результаты данного исследования показали, что проведение промежуточной циторедукции не влияет на отдаленные результаты терапии, продолжительность жизни составила 32 месяца в группе промежуточной циторедукции и 33 месяца в группе химиотерапии, продолжительность времени до прогрессирования была также одинакова (10,5 мес.и 10,8 мес. соответственно). Авторы сделали вывод, что выполнение промежуточной циторедуктивной операции у больных с неоптимально выполненной первичной циторедукцией не улучшает результаты современной химиотерапии больных распространенным раком яичников.
В чем причина столь различных мнений о роли промежуточной циторедукции? Возможно, причина кроется в различиях между двумя исследовании. В исследовании GOG включались больные только в случае, если попытка первичной циторедуктивной операции выполнялась специалистом гинекологом-онкологом. В исследовании EORTC первичная операция могла быть выполнена любым оперирующим хирургом. Это нашло отражение в размерах остаточных опухолей после первичной операции у больных в двух исследованиях. Размеры опухолии менее 5 см были у 55% больных в исследовании GOG и только 27% в исследовании EORTC. Таким образом, возможно что исследование GOG свидетельствует, что больные, которым не выполнена оптимальная циторедукция несмотря на все попытки опытного онколога-гинеколога, вряд ли будут выигрывать от выполнения промежуточной циторедукции (т.е другими словами - что было невозможно удалить первоначально опытному хирургу, вряд ли удастся удалить после 3 курсов химиотерапии). Другим объяснением может быть разница в режимах химиотерапии. В исследовании EORTC использовали комбинацию циклофосфана и цисплатина, которая достоверно хуже комбинации цисплатина и паклитаксела по данным нескольких рандомизированных исследований. Возможно, что эффективная химиотерапия уменьшает значение и надобность выполнения промежуточной циторедуктивной операции. Таким образом, выполнение промежуточной циторедукции не показано больным, у которых первичная попытка циторедукции, предпринятая специалистом онкологм-гинекологом, была неудачной. Это не относится к тем случаям, когда неудача первичной циторедукции была обусловлена плохим общим состоянием больной или выполненеием операции неопытным хирургом.
Рак эндометрия.
Результаты лечения распространенного или метастатического рака эндометрия остаются неудовлетворительными. Хотя несколько групп противоопухолевых препаратов (производные платины, антрациклины, таксаны) обладают противоопухолевым эффектом при этом заболевании, продолжительность ремиссий носит кратковременный характер. В настоящее время стандартной комбинацией для лечения больных раком эндометрия является цисплатин и доксорубицин. В 1998 году Гинекологическая онкологическая группа инициировала исследование по сравнению стандартной комбинации AC (цисплатин 50 мг/м2 и доксорубицин 60 мг/м2 каждые 3 недели) и комбинации TAC (цисплатин в дозе 50 мг/м2, доксорубицин 45 мг/м2 и паклитаксел 160 мг/м2/3 часа однократно каждые 3 недели с поддержкой Г-КСФ) [9]. В исследование были включены 266 больных с III-IV стадиями рака эндометрия или его рецидивами, ранее не получавшие химиотерапии. Комбинация ТАС чаще обусловливала развитие периферической нейропатии, у 5 больных отмечено развитие хронической сердечной недостаточности. AC чаще обуславливала развитие нейтропении. Частота объективного эффекта составила 57% и 33% при использовании ТАС и АС соответственно. Несмотря на разницу в объективных эффектах, продолжительность жизни больных была одинаковой в обеих группах. Таким образом, комбинация АС остается стандартом лечения больных раком эндометрия. При противопоказаниях к антрациклинам равноценной заменой выглядит комбинация карбоплатина и паклитаксела.
Рак шейки матки.
В последние годы большую популярность получило проведение неоадъювантной терапии у больных местнораспространенным раком шейки матки с последующей лучевой терапией или оперативным вмешательством. Насколько оправдан подобный подход? J.F.Tierney и L.A.Stewart проанализировали результаты лечения 1605 больных раком шейки матки, которым проводили лучевую терапия или неоадъювантную терапию с последующей лучевой терапией [10]. Обнаружено, что проведение неоадъювантной терапии не улучшило результаты лечения больных по сравнению с лучевой терапией только. При детальном анализе было обнаружено, что неоадъювантная терапия может как улучшать, так и ухудшать результаты облучения. Улучшение результатов происходит при интенсивном назначении цисплатина (более 25 мг/м2 в неделю) и при коротком интервале между курсами (2 недели). И наоборот, снижение дозы цисплатина и увеличение продолжительности проведения неоадъювантной химиотерапии приводит к ухудшению результатов.
Эти же авторы сравнили результаты лечения 872 больных, которым проводили либо лучевую терапию только, либо неоадъювантную химиотерапию и оперативное лечение [11]. Обнаружено, что комбинация химиотерапии и оперативного лечения на 15% улучшает общую выживаемость больных по сравнению с облучением. Это достигается как за счет снижения частоты местных рецидивов (на 14% за 5 лет), так и отдаленных метастазов (на 15% за 5 лет). Таким образом, неоадъювантная терапия существенно улучшает результата последующего оперативного вмешательства и имеет преимущества с точки зрения отдаленных результатов по сравнению с лучевой терапией только.
Литература.
1. Тюляндин С.А. Лечение больных распространенным раком яичников. Материалы V ежегодной Российской онкологической конференции, Москва, 17-29 ноября 2001 года, с. 18-20.
2. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparison of paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 12-15, 2001; San Francisco, California. Abstract 804.
3. Vasey P, on behalf of the Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Survival and longer-term toxicity results of the SCOTROC study: docetaxel-carboplatin (DC) vs. paclitaxel-carboplatin (PC) in epithelial ovarian cancer (EOC). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 804.
4. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955.
5. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007.
6. Armstrong D, Bundy BN, Baergen R. Randomized phase III study of intravenous (IV) paclitaxel and cisplatin versus IV paclitaxel, intraperitoneal (IP) cisplatin and IP paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Stacy Nerenstone, Mark Brady Group trial (GOG 172). Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 803.
7. Van der Burg MEL, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 1995;332:629-634.
8. Rose P, Nerenstone S, Brady M, et al. A phase III randomized study of interval secondary cytoreduction in patients with advanced stage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease: a Gynecologic Oncology Group study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 802.
9. Fleming GF, Brunetto VL, Mundt AJ, et al. Randomized trial of doxorubicin (DOX) plus cisplatin (CIS) versus DOX plus CIS plus paclitaxel (TAX) in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group (GOG) study. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 807.
10. Tierney J.F., Stewart L.A. Neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy for locally advanced cervix cancer: a meta-analysis using individual patient data from randomized controlled trial. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 824.
11. Stewart L.A., Tierney J.F. Neoadjuvant chemotherapy and surgery versus standard radiotherapy for locally advanced cervix cancer: a meta-analysis using individual patient data from randomized controlled trials. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting; May 18-21, 2002; Orlando, Florida. Abstract 825.
