Материалы конгрессов и конференций

35 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

15-18 мая 1999 г., Атланта, США

Новые подходы в лечении рака молочной железы.

Стенина М.Б.

Таксаны при проведении индукционной химиотерапии.

Европейское исследование, проведенное Dr. Eremin, изучило роль доцетаксела при проведении химиотерапии первой линии у больных раком молочной железы [1]. Целью работы было оценить эффективность последовательного назначения доцетаксела в случаях резистентности к режиму CVAP (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, преднизон) и сравнить результаты с таковыми при чувствительной к CVAP форме опухоли.

Для решения этой задачи на первом этапе исследования все пациентки получали 4 курса химиотерапии по схеме CVAP (циклофосфамид 1000 мг/м², винкристин 1.5 мг/м² (максимально 2 мг), доксорубицин 50 мг/м², преднизон 40 мг/день х 5 дней, интервал между курсами составлял 21 день) с оценкой лечебного эффекта. Второй этап исследования базировался на результатах первого: при отсутствии лечебного эффекта пациентки получали 4 курса химиотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² . Больные с полной или частичной регрессией опухоли после 4 курсов CVAP были рандомизированы далее на две группы: в первой проводились еще 4 курса CVAP, во второй – 4 курса лечения доцетакселом в дозе 100 мг/м².

В исследование были включены 148 больных (>/=3 см) или T2N3. У 69% из них был достигнут объективный эффект в результате проведения 4 курсов CVAP. 133 больных приняли участие во второй фазе исследования: 93 пациентки, отреагировавшие на лечение CVAP, продолжили химиотерапию в соответствии с рандомизацией (48 чел. - по этой же схеме; 45 – с использованием доцетаксела), остальные 40 больных (без эффекта на CVAP) получали в дальнейшем доцетаксел. Результаты лечения представлены в табл.1 и свидетельствуют о преимуществе доцетаксела, назначаемого последовательно с CVAP.

Таблица 1.
Результаты лечения больных CVAP+доцетаксел и CVAP+CVAP.

p=0.01

Частота объективного ответа при назначении доцетаксела пациенткам с прогрессированием болезни после CVAP составила 43% (8% полных и 35% частичных регрессий). Существенная разница была выявлена и при морфологической оценке лечебного эффекта: 80% и 56% соответственно в группах доцетаксела и CVAP(р=0.019). Авторы делают вывод о том, что доцетаксел должен обязательно рассматриваться как вариант лечения у всех пациенток с местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

Группа MD Anderson завершила рандомизированное исследование, в котором сравнивалась эффективность паклитаксела (250 мг/м² 24-часовая инфузия) со стандартной комбинацией FAC при проведении индукционной химиотерапии у 174 больных с операбельными формами рака молочной железы [2]. Пациентки получали 4 курса монохимиотерапии паклитакселом или 4 курса полихимиотерапии по схеме FAC. Далее выполнялось хирургическое вмешательство с обязательным изучением степени лечебного патоморфоза, после чего всем больным проводились еще 4 куса FAC.

Общий клинический эффект после первых 4 курсов индукционной химиотерапии в обеих группах составил 79%. Частота обнаружения резидуальной опухоли после хирургического вмешательства также была сходной в обеих группах: 33,3% в группе FAC и 40% в группе паклитаксела, при этом размеры остаточной опухоли были менее 1 см. Кроме того, соотношение пациенток с различным количеством положительных подмышечных лимфоузлов было одинаковым в двух сравниваемых группах. Исследование показало сходную степень циторедукции и примерно равную двухлетнюю безрецидивную выживаемость в группах FAC и паклитаксела (89% и 94% соответственно).

Результаты этого исследования особенно уместны, принимая во внимание данные, представленные позднее Pouillart с соавт.[3], которые сообщили об улучшении результатов при использовании комбинации АT (доксорубицин 60 мг/м² + паклитаксел 200 мг/м² 3 часас каждые 3 нед. 4 курса) по сравнению со стандартной АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м² каждые 3 нед. 4 курса) при проведении индукционной химиотерапии при операбельном раке молочной железы (Т2 и Т3).

Таблица 2.
Результаты неоадъювантной химиотерапии комбинациями АС и АТ

Полученные результаты, показывают, что проведение 4 курсов предопреционной химиотерапии комбинацией АТ позволяет достигнуть обективного эффекта у 83% больных, из них полная резорбция опухоли, доказанная морфологически, наблюдается у 16% пациенток. Проведенная химиотерапия позволила выполнить оперативное вмешательство в объеме резекции опухоли у 56% больных. Полученные результаты несколько лучше тех, что отмечены при проведении химиотерапии комбинацией АС. Авторв сделали вывод о перпективности изучении комбинции АС в качестве неоадъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы.

В целом, результаты приведенных выше исследований указывают на возрастающую роль таксанов в индукционной химиотерапии при операбельном раке молочной железы. И хотя все эти работы являются чрезвычайно интересными и аргументируют продолжение поиска в этом направлении, ни одно из них, в силу небольшого числа участниц, пока не может претендовать на глобальные выводы и рекомендации относительно инкорпорации таксанов в режимы предоперационной химиотерапии.

Некоторые более масштабные исследования, особенно те, в которых оцениваются биологические маркеры устойчивости или чувствительности к химиотерапии, в настоящее время либо еще не закончены, либо только планируются. Так, US группа по изучению рака молочной железы разрабатывает одно из таких исследований, в которое предполагается включать пациенток с III стадией рака молочной железы с HER-2/neu гиперэкспрессией, которые будут получать в качестве индукционной химиотерапии доксорубицин и циклофосфамид + декстразон, а затем будут рандомизированы на две группы:1) еженедельное введение паклитаксела и 2) еженедельное введение паклитаксела + Герцептин. Следующим этапом лечения всех больных будет оперативное вмешательство. Планируется изучить корреляции между клиническим ответом и степенью гиперэкспрессии HER-2/neu, а также рецепторным (РЭ) статусом опухоли.

Активность еженедельных введений таксанов при метастатическом раке молочной железы.

Исторически при назначении таксанов (паклитаксела и доцетаксела) предполагалось их 3-часовое введение. Эта схема была утверждена FDA для клинического применения. Между тем, поводились работы, изучавшие, насколько более частое введение препаратов и использование низких доз может отразиться на эффективности и токсичности лечения. Ряд клинических исследований I-II фаз свидетельствуют о том, что еженедельное введение паклитаксела и доцетаксела являются клинически оправданными и хорошо переносятся больными. Результаты этих исследований приведены в табл.3.

Таблица 3.
Результаты при еженедельных введениях таксанов.

II фаза клинических испытаний показала, что схемы с еженедельными введения таксанов обладают достаточной эффективностью при лечении метастатического рака молочной железы и изменяют профиль таксановой токсичности, значительно снижая степень миелодепрессии (реже наблюдалась нейтропения IV ст., миелодепрессия не была кумулятивной, другие проявления гематологической токсичности также были слабо выражены).

Лечение переносилось пациентками вполне удовлетворительно. При длительной терапии отмечалось развитие характерных для обоих препаратов признаков токсичности: нейропатия при применении паклитаксела задержка жидкости, общая слабость, конъюнктивиты при лечении доцетакселом.

Пока не ясно, является ли режим с еженедельными введениями более эффективным по сравнению со стандартным, и для какого препарата он предпочтителен (для паклитаксела или доцетаксела?). Ответ на этот вопрос должны дать соответствующие рандомизированные клинические испытания.

Интересное сообщение было сделано Dr. A. Alvares [10], который в рамках II фазы клинических испытаний изучал эффективность чередования различных режимов введения паклитаксела у больных метастатическим раком молочной железы. Оказалось, что еженедельное введение паклитаксела больным, которые ранее получали стандартные инфузии с частотой 1 раз в 3 недели эффективны в целом у 60% больных, при этом у пациенток с хорошим клиническим ответом на первый режим введения препарата (1 раз в 3 недели) эффективность еженедельных инфузий паклитаксела составила 81%, а у больных со стабилизацией и прогрессированием – 46% и 33% соответственно. Эти данные свидетельствуют о различных взаимодействиях между опухолью и лекарством и являются предметом дальнейших изучений.

Как известно, введение таксанов требует премедикации, и оптимальным считается назначение с этой целью кортикостероидов. Схема премедикации при еженедельных введениях еще не отработана, и возможно при длительном курсе еженедельных введений достаточно будет проведения премедикации лишь перед первым введением, и в случае отсутствия какой-либо реакции далее лечение можно будет проводить без лекарственной подготовки [11].

Разработка комбинаций режимов с еженедельными введениями таксанов.

Хорошая переносимость еженедельных введений таксанов вызвала живой интерес к созданию комбинаций на этой основе. При этом дополнительными агентами в таких комбинациях могут быть как стандартные препараты, так и новые и даже исследовательские лекарственные средства. Так например, Dr. Fourner использовал комбинацию паклитаксела с Герцептином [6].

Приведено сообщение о I фазе клинических испытаний еженедельных введений паклитаксела в дозе 100-135 мг/м²/нед. в сочетании с карбоплатином (AUC 6) при солидных опухолях [12]. Дозолимитирующей токсичностью такой комбинации была нейтропения, поэтому на основании результатов I фазы рекомендуемая для дальнейшего изучения доза паклитаксела составила 100-125 мг/м²/нед.

Возможность длительного еженедельного введения таксанов позволяет использовать их как основу для режимов химиотерапии, в которых параллельно могут вводиться другие противоопухолевые средства. Интересное с этой точки зрения сообщение было сделано Dr. A. Kaubisch [13]: в рамках I фазы клинических испытаний еженедельные введения паклитаксела в дозе 80 мг/м² сочетались с бриостатином, представляющим собой макроциклический лактон, ингибирующий протеинкиназу С. Эта комбинация обладала хорошей переносимостью, и сейчас продолжается ее изучение в рамках II фазы испытаний. Интересной представляется также комбинация еженедельных введений таксанов в сочетании с ингибиторами ангиогенеза.

Известно, что таксаны обладают определенными радиосенсибилизирующими свойствами, и в настоящее время идет накопление клинического опыта параллельного использования таксанов и лучевой терапии при опухолях головы и шеи и раке легкого. К сожалению, пока невелик этот опыт при лечении больных раком молочной железы. Особый исследовательский энтузиазм вызывает проблема одновременного проведения химиотерапии и лучевой терапии у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде.

Dr. Silva Formenti [14] сообщил об опыте использования паклитаксела, назначавшегося дважды в неделю в дозе 30 мг/м² совместно с лучевой терапией в качестве неоадъювантного лечения больным с местно-распространенными (III ст.) формами рака молочной железы. Основной проблемой токсичности были местные реакции в зоне облучения, другие побочные явления были весьма умеренными. Общий клинический эффект составил 90%, при этом в 33% случаев полный эффект был подтвержден морфологически. Следует подчеркнуть, что столь привлекательные результаты получены в группе больных с крайне плохим прогнозом. Аналогичные исследования проводятся и в других медицинских центрах мира.

Таксаны: новое поколение.

Поскольку таксаны обладают активностью при многих злокачественных новообразованиях, создаются и изучаются новые лекарственные формы и аналоги. Так, Dr. M. Malingre [15] привел результаты фармакокинетических изучений пероральной формы паклитаксела. Для облегчения всасывания использовался циклоспорин, ингибирующий желудочно-кишечные ферменты, метаболизирующие паклитаксел, благодаря чему достигалось хорошее всасывание препарата и его адекватная концентрация в крови. Изучение новой лекарственной формы еще продолжается, но предварительные результаты говорят о том, что пероральная терапия паклитакселом вполне реальна.

Компания Бристол-Майерс Сквибб сообщила о создании нового синтетического таксана BMS-184476 [16]. На этапе экспериментальных данных показано, что препарат более активен, чем паклитаксел, и обладает менее выраженной нейротоксичностью. Схема введения предполагает еженедельные внутривенные инфузии без какой-либо премедикации. Дозолимитирующей токсичностью является нейтропения, кроме того среди побочных реакций отмечены диарея, тошнота и рвота, астения, миалгии и артралгии. Клинический эффект отмечен у 3 из 8 больных раком молочной железы, получавших синтетический аналог паклитаксела.

Липосомальный доксорубицин: замена стандартных антрациклинов?

Антрациклины, такие как доксорубицин и эпирубицин, прочно вошли в схемы лечения рака молочной железы. Основной проблемой при их использовании является кардиотоксичность, характеризующаяся необратимым повреждением сердечной мышцы со снижением ее сократительной функции, что может проявляться не только уменьшением фракции выброса левого желудочка, но и клиническими признаками сердечной недостаточности. Кардиотоксичность является кумулятивной и возникает при достижении определенной суммарной дозы препарата. Липосомальный доксорубицин, представляющий собой тот же самый препарат, помещенный в тонкую липидную оболочку, проявил активность при метастатическом раке молочной железы. В двух рандомизированных исследованиях проведено сравнение новой лекарственной формы (TLC D-99) со стандартной терапией антрациклинами.

В сообщении Dr. G. Batist [17] приведены данные рандомизированного исследования, в котором эффективность комбинации D-99 с циклофосфамидом сравнивалась со стандартной комбинацией АС; в исследовании приняли участие 297 больных метастатическим раком молочной железы; оба режима назначались с периодичностью 1 раз в 3 недели. Полученные результаты представлены в табл.4

Таблица 4.
Результаты исследования Batist et al.

Таблица 5.
Результаты исследования Erdkamp et al..

В обоих исследованиях замена традиционных антрациклинов на липосомальную форму D-99 не снизило эффективности проводимого лечения; спектр токсичности также была сходным, при этом явления кардиотоксичности были менее выраженными при применении липосомального доксорубицина. Использование липосомального доксорубицина перспективно и при проведении адъювантного лечения, особенно с целью снижения кардиотоксичности. В ближайшее время Liposome Company планирует получить одобрение FDA, после чего препарат может быть использован в широкой клинической практике.

Ингибиторы матричных металлопротеиназ – новый класс противоопухолевых препаратов.

Новый класс противоопухолевых препаратов–ингибиторы матричных металлопротеиназ (ММП) – представляют большой интерес при лечении целого ряда опухолей, в том числе в комбинации с цитостатиками. Их использование облегчается незначительной по сравнению со стандартными цитостатиками токсичностью.

MMП относятся к классу ферментов, ответственных за деградацию и перестройку экстрацеллюлярного матрикса. Этот нормальный физиологический процесс является важным на этапе эмбриогенеза, исчезая на последующих этапах развития организма. Оказалось, однако, что этот процесс играет важную роль в прогрессировании злокачественного новообразования, облегчая местное распространение опухолевых клеток, диссеминацию по лимфатическим и кровеносным сосудам, способствуя развитию новых кровеносных сосудов и увеличивая количество микрометастазов. Предклинические данные свидетельствуют о синергизме противоопухолевого действия ММП и цитостатиков при совместном применении.

Lhotak с соавт. обнаружили, что различные ММРs находятся в опухолевых клетках и остеокластах костного мозга [19]. Исследователи специально изучили ММП-1 и ММП-9, которые располагаются в остеокластах нормальной и патологической тканей. Используя иммуногистохимические методики, авторы обнаружили, что опухолевые клетки, а также остеобласты, остеокласты и стромальные элементы часто экспрессируют ММП-1. Опухолевые клетки, как оказалось, тесно контактируют с резорбируемой костью. Эти данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки костных метастазов являются MMП экспрессирующими и, таким образом, прямо влияют на остеолиз.

Gradishar с соавт. [20] провели изучение ингибитора ММП маримастата в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у 23 больных метастатическим раком молочной железы. Маримастат назначался в дозе 10 мг дважды в день в сочетании с химиотерапией, прием его продолжался после завершения последней до прогрессирования заболевания или появления признаков токсичности. Объективные эффекты отмечены у 45% больных, среднее время до прогрессирования (в т.ч. до появления признаков токсичности) составило 5,7 мес. Прием маримастата был прекращен из-за токсичности, главным образом костно-мышечной, у 23% пациенток. Это типичное для маримастата осложнение обусловлено развитием не воспалительных тендинитов, возникающих в результате ингибирования ММП-1. Это исследование открывает широкие возможности для дальнейшего изучения маримастата и других ингибиторов ММП в сочетании с цитотоксической терапией, в том числе в плацебо контролируемых исследованиях, что позволит определить истинное значение препаратов этой группы в лечении рака молочной железы.

Фтор пиримидины: новые способы введения старых препаратов.

5-фторурацил (5-ФУ) - фторпиримидин из группы антиметаболитов, используется в клинической практике в течение 40 лет и позволяет при монотерапии получить объективный эффект у 15-25% больных метастатическим раком молочной железы. Капецитабин (Кселода) представляет собой пероральную форму 5-ФУ. В конечном счете препарат превращается в 5-ФУ с помощью тимидинфосфорилазы, фермента, который преимущественно концентрируется в опухолевой ткани. На основании данных, представленных на конференции ASCO в прошлом году, препарат был одобрен FDA как паллиативное средство для лечения больных раком молочной железы, прогрессирующих на фоне химиотерапии таксанами. При лечении капецитабином 74 больных метастатическим раком молочной железы, получавших в прошлом 2-3 режима химиотерапии, в том числе с использованием таксанов, Blum с соавт. [21] получили объективные эффекты в 24% случаев, средняя продолжительность лечебного эффекта составила 8 мес. Капецитабин назначался в дозе 2500 мг/м²/день, курс лечения 2 недели, перерыв 1 неделя. Наиболее серьезной токсичностью (3-4 ст.) была диарея (18%), «hand-foot» синдром (18%) и тошнота (11%). Между тем, 4 ст. токсичности отмечена только у 4% больных. Развития алопеции не наблюдалось.

Yoshimoto с соавт. [22] сообщили результаты II фазы клинических испытаний другого перорального фторпиримидина 5`-DFUR (промежуточного метаболита капецитабина), который использовался в комбинации с пероральном циклофосфамидом. Предклинические данные показали, что циклофосфамид регулирует содержание в опухолевой ткани фермента тимидинфосфорилазы, который ответственен за превращение 5`-DFUR в 5-ФУ. 5`-DFUR (1200мг/день) и циклофосфамид (100 мг/м²/день) назначались перорально в два приема в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Лечебный эффект оценен у 56 пациенток и составил 61%; средняя продолжительность эффекта - 8,8 мес., среднее время до прогрессирования 13,8 мес., средняя продолжительность жизни 29,4 мес. Около двух третей пациенток ранее получали 5-ФУ и циклофосфамид. Явления токсичности включали глубокую (3-4 ст.) миелодепрессию у 21% больных, диарею у 4% больных и интерстициальную пневмонию у 2% пациенток. Результаты этого исследования впечатляющи и требуют дальнейшего изучения этой комбинации.

Ряд исследований были посвящены изучению пероральных форм 5-ФУ, назначаемых совместно с ингибиторами дегидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), которая ответственна за превращение 5-ФУ в неактивные метаболиты. Одним из потенциальных ингибиторов ДПД является энилурацил (известный также как 776С85). Smith с соавт. [23] сообщили о результатах II фазы клинических испытаний комбинации перорального 5-ФУ (1 мг/м²) и энилурацила (10 мг/м²), назначаемых дважды в день в течение 28 дней с последующим недельным перерывом больным распространенным раком молочной железы. Пациентки, включенные в исследование, не получали лечебной или адъювантной химиотерапии в течение 12 предшествовавших исследованию месяцев. Среди 29 оцененных больных частота объективного эффекта составила 52%. Лечение сравнительно хорошо переносилось больными. Эффективность этой комбинации была также оценена у 27 больных с резистентными к антрациклинам и таксана формами опухолей: частота объективных эффектов в этой группе составила 11% [24].

Ингибиторы ароматазы: значительно эффективнее и менее токсичны, чем прогестины.

Целый ряд исследований показали, что нестероидные ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол) гораздо более эффективны и значительно менее токсичны, чем мегестрола ацетат, относящийся к прогестинам и часто используемый при лечении больных постменопаузального возраста с гормоночувствительными опухолями молочной железы. Наиболее существенным осложнением при приеме мегестрола ацетата является прибавка веса, что негативно воспринимается большинством пациенток. Kaufman с соавт. сообщили и о другом представителе ингибиторов ароматазы – экземестане [25]. В рандомизированное исследование было включено 769 женщин постменопаузального возраста, страдающих метастатическим раком молочной железы, резистентным к тамоксифену. В первой группе больные получали экземестан (25 мг/день), во второй – мегестрола ацетат (160 мг/день). Хотя не было получено существенных различий в непосредственных результатах (частоте объективного эффекта), отдаленные результаты у больных, получавших экземестан, оказались лучше: время до прогрессирования 4,7 и 3,8 мес. соответственно, выживаемость в группе экземестана еще не достигнута и 28,4 мес. в группе мегестрола. Прием экземестана не приводил к столь значительной прибавке веса.

Литература.

1. Eremin O, Walker LG, Smith IC, et al: Chemotherapy in Breast Cancer: Enhanced Response with Docetaxel [Abstract 271]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

2. Buzdar AU, Hortobagyi GN, Theriault DJ, et al: Prospective Randomized Trial of Taxol (Tax) Alone Versus Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamide (FAC) as an Induction Therapy in Patients with Operable Breast Cancer (Br Ca) [Abstract 273] American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

3. Pouillart P, Fumoleau P, Romieu G, et al: Final Results of a Phase II Randomized, Parallel Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide (AC) and Doxorubicin/Taxol (paclitaxel) (AT) as Neoadjuvant Treatment of Local-Regional Breast Cancer [Abstract 275] American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

4. Seidman AD, Hudis CA, Albanel J, et al. Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:3353-3361.

5. Perez EA, Irwin DH, Patel R, Vogel CL, Kirshner J. A large phase II trial of paclitaxel administered as a weekly one hour infusion in patients with metastatic breast cancer [Abstract 480]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

6. Fornier M, Seidman AD, Esteva FJ, et al. Weekly (W) Herceptin (H) + 1 hour Taxol (T): phase II study in HER2 overexpressing (H2+) and non-overexpressing (H2-) metastatic breast cancer (MBC) [Abstract 482]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

7. Loesch D, Robert N, Dakhil S, Gusfey G, Hopkins J, Rohrbaugh T. Phase II trial of a weekly Taxol (T), 5-fluorouracil (FU) and leucovorin (LV) regimen in patients (pts) with metastatic breast cancer: an update [Abstract 445]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

8. Burstein HJ, Younger J, Bunnell CA, et al. Weekly docetaxel (Taxotere®) for metastatic breast cancer: a phase II trial [Abstract 484]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

9. Climent MA, Ruiz A, Llombart-Cussac A, et al. Weekly docetaxel in patients with advanced malignancies. Toxicity profile and activity results [Abstract 453]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

10. Alvarez AM, Mickiewicz E, Nicolas C, et al. Reinduction of response with weekly Taxol(T) in advanced breast cancer (ABC) [Abstract 636]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

11. Quock J, Dea G, Lim N, Tanaka M, Gandara D, Lau D. Premedication strategy for weekly paclitaxel based on experience with 1,608 infusions of 3- and 4-week paclitaxel [Abstract 635]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

12. Ramanath RK, Capozzoli MJ, Trump DL, Jacobs S, Belani CP. Escalating doses of weekly paclitaxel in combination with carboplatin: A phase I study in advanced malignancies [Abstract 638]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

13. Kaubisch A, Kelsen DP, Saltz L, et al. A phase I trial of weekly sequential bryostatin-1 (BRYO) and paclitaxel in patients with advanced solid tumors [Abstract 639]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

14. Formenti SC, Spicer D, Skinner K, et al. Pre-operative twice weekly paclitaxel and radiation therapy in locally advanced breast cancer (LABC): molecular determinants of pathological response [Abstract 282]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

15. Malingre MM, Meerum Terwogt JM, Beijnen JH, et al. Clinical pharmacology of oral paclitaxel in a dose escalating study [Abstract 637]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

16. Highley M, Sessa C, Hughes A, et al. Phase I and pharmacokinetic (PK) study of BMS-184476, a new taxane analog, given weekly in patients with advanced malignancies. [Abstract 644]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

17. Batist SC, Rao G, Ramakrishnan J, et al, and the TLC D-99 Study Group. Phase III study of liposome-encapsulated doxorubicin (tlc d-99) versus doxorubicin (dox) in combination with cyclophosphamide (cpa) in patients (pts.) with metastatic breast cancer (MBC) [Abstract 486]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

18. Erdkamp F, Chan S, Davidson N, et al, and the TLC D-99 Study group. Phase III study of TLC d-99 (liposome encapsulated doxorubicin) plus cyclophosphamide vs. epirubicin (epi) plus cyclophosphamide (CPA) in patients with metastatic breast carcinoma (MBC) [Abstract 459]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

19. Lhotak S, Elavathil LJ, Duivenvoorden W, et al: Immunolocalization of matrix metalloproteinases in human bone metastases of breast carcinoma [Abstract 461]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Conference, Atlanta, GA, 1999.

20. Gradishar W, VonRoenn J, Cobleigh M, et al: A phase I Study of marimastat (MAR) in Combination with Doxorubicin (A) and Cyclophosphamide (C) in Patients with Metastatic Breast Cancer [abstract 476]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

21. Blum JL, Aman M, Budzar M, et al. A multicenter phase II trail of Xeloda[TM] (capecitabine) in taxane-refractory metastatic breast cancer [Abstract 403]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

22. Yoshimoto M, Takahashi K, Saito M, et al. Oral combination chemotherapy of 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR, furtulon) and cyclophosphamide for metastatic breast cancer [Abstract 401]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta 1999.

23. Smith I, Johnston S, O'Brien M, et al. High activity with eniluracil (776C85) and continuous low dose oral 5-fluorouracil (1 mg/m2 x 2 daily) as first-line chemotherapy in patients with advanced breast cancer: A phase II study [Abstract 402]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta 1999.

24. Burris HA, Ravdin P, Gutheil J, et al. Eniluracil/5-FU in anthracycline and taxane refractory breast cancer [Abstract 405]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta 1999.

25. Kaufman M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Survival advantage of exemestane (EXE, Aromasin) over megestrol acetate (MA) in postmenopausal women with advanced breast cancer (ABC) refractory to tamoxifen (TAM): Results of a phase III randomized double-blind study [Abstract 412]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.