15-18 мая 1999 г., Атланта, США
Тюляндин С.А. 1999 год.
Выключение функции яичников в сравнении с химиотерапией у больных в пременопаузе.
Поскольку известно, что адъювантная химиотерапия улучшает прогноз в большей степени у больных пременопаузального возраста, было сделано предположение, что увеличение безрецидивной и общей выживаемости обусловлено не столько цитостатическим эффектом самой химиотерапии, сколько индуцированной ею аменореей [1]. Таким образом, ставилась под сомнение целесообразность проведения химиотерапии вообще, и необходимость овариоэктомии или химической кастрации с помощью рилизинг-гормонов в качестве адъювантного лечения у больных раком молочной железы (РМЖ) в пременопаузе. Сразу несколько исследований, посвященных этому вопросу были представлены на ASCO 99.
Прямое сравнение выключения яичников хирургически или облучением и химиотерапии CMF (циклофосфан 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2 и 5-фторурацил 600 мг/м2 каждые 3 недели 9 курсов) было проведено у больных РМЖ (N+ и/или Т3) в пременопаузе с положительными рецепторами. В исследование, которое представил доктор Ejlertsen, было включено 732 больных и средний срок наблюдения составил 68 месяцев [2]. Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость была одинаково в обеих группах (таблица 1).
Таблица 1.
Сравнение выключения функции яичников и химиотерапии у больных РМЖ в пременопаузе с ER+.
| Безрецидивная выживаемость | Общая выживаемость | % больных с аменореей | |
|---|---|---|---|
| Выключение яичников | 67% | 78% | 98% |
| CMF | 66% | 82% | 69% |
Проведение адъювантной химиотерапии CMF привело к развитию аменореи у 69% пациенток. Авторы сделали вывод, что выключение яичников эквивалентно по эффективности проведению 9 курсов химиотерапии CMF.
В трех других исследованиях была проведена химическая кастрация назначением гозерелина (агониста LHRH). Доктор Jakesz представил данные Австрийской кооперированной группы (ABSCG), в котором больным РМЖ I-II стадиями в пременопаузе с положительными рецепторами эстрогенов (ER+) назначали либо тамоксифен 20 мг ежедневно в течение 5 лет и гозерелин 3,6 мг п/к каждые 28 дней в течение 3 лет, либо химиотерапию CMF (циклофосфан 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2 и 5-фторурацил 600 мг/м2 1 и 8 дни каждые 4 недели 6 курсов) [3]. В исследование было включено 1071 больная и при среднем сроке наблюдения 4 года безрецидивная выживаемость достоверно лучше в группе гормональной терапии (частота рецидивов составила 14% и 18% соответственно, р.=0.02), однако общая выживаемость одинакова в обеих группах. Таким образом, получено еще одно подтверждение, что у больных в пременопаузе с положительными рецепторами проведение адъювантной гормонотерапии с подавлением функции яичников не менее эффективно, чем химиотерапия CMF.
В другом исследовании, представленном доктором Rutquist [4], 2631 больная РМЖ I-II стадиями в пременопаузе с неизвестными или положительными рецепторами эстрогенов были разделены на 4 группы:
Больные также могли получать адъювантную химиотерапию (была проведена 43% больным). При среднем сроке наблюдение 4,3 года назначение гозерелина статистически достоверно уменьшило число рецидивов по сравнению с теми, кто его не получал: 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 75% и 69% соответственно. Особенно снижение числа рецидивов было отмечено у ER+, назначение тамоксифена или химиотерапии уменьшали эффективность гозерелина. Общая выживаемость также была лучше у больных принимавших гозерелин (86,9% и 83,8%), однако разница не достигла статистической достоверности. В группе больных, получавших гозерелин, отмечено уменьшение на 40% частоты возникновения рака в другой молочной железе. Авторы сделали вывод, что назначение гозерелина приводит к снижению числа рецидивов и возникновению опухоли во второй молочной железе у больных РМЖ I-II стадиями в пременопаузе
Результаты Intergroup study были представлены доктором Davidson [5]. В это исследование было включено 1504 больных РМЖ в пременопаузе с наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах и положительными рецепторами эстрогенов были разделены на три группы:
Результаты исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Результаты Intergroup study.
| 5-летняя выживаемость | CAF | CAF+G | CAF+G+T |
|---|---|---|---|
| Безрецидивная | 67% | 70% | 77% |
| Общая | 85% | 86% | 86% |
| Безрецидивная моложе 40 лет | 54% | 65% | 72% |
| Безрецидивная старше 40 лет | 72% | 73% | 79% |
Добавление гозерелина к химиотерапии CAF не привело к улучшению результатов лечения, а добавление тамоксифена к гозерелину и химиотерапии СAF достоверно увеличили безрецидивную выживаемость. Если проанализировать результаты лечения в зависимости от возраста больных (старше/моложе 40 лет), то добавление гормонотерапии не изменило результаты лечения в группе старше 40 лет. В то же время, добавление гозерелина и, тем более тамоксифена, достоверно уменьшили число рецидивов по сравнению с химиотерапией только.
Доложенные результаты доказывают, что у больных с положительными рецепторами в пременопаузе эффект от выключение функции яичников превосходит эффект химиотерапии. В первую очередь этот эффект выражается в уменьшении числа рецидивов и метастазов и в меньшей степени в увеличении продолжительности жизни. Вместе с тем, представленные исследования вызывают ряд критических комментариев. В исследованиях Ejlertsen и Jakesz была использована внутривенная модификация CMF, эффективность которой уступает классическому CMF с пероральным приемом циклофосфана. В исследовании Intergroup для более четкого понимания роли гозерелина в идеале должна бы присутствовть еще одна лечебная группа, которая получала бы СAF + тамоксифен.
Полученные сведения подтвердают предположение, что эффект адъювантной химиотерапии у больных в пременопаузе, по крайней мере частично, обусловлен выключением яичников. Выключения функции яичников играет более важную роль, чем это представлялось раньше. Последующие исследования должны определить истинную роль выключения функции яичников в сравнении с химиотерапией. При этом в качестве химиотерапии необходимо использовать современные режимы, как например, 4 курса доксорубицин/циклофосфан с последующим назначением 4 курсов паклитаксела.
Роль антарациклин-содержащих комбинаций.
Два рандомизированных исследования, представленные на ASCO 99, пытались ответить на вопрос, имеют ли преимущества антрациклин-содержащие комбинации по сравнению с CMF?
Доктор Mouridsen представил 6-летние результаты исследования, в котором больные получали либо CMF (циклофосфан 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов), либо CEF (циклофосфан 600 мг/м2, эпирубицин 60 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) [6]. В исследование было включено 1195 больных, которые были разделены на три группы согласно факторам прогноза (таблица 3).
Таблица 3.
Сравнение эффективности CEF и CMF.
| Группы | 6-летняя общая выживаемость | ||
|---|---|---|---|
| CMF | CEF | p. | |
| А: пременопауза, N- | 83% | 93% | <0.01 |
| B: пременопауза, N+, ER- | 60% | 66% | 0.2 |
| C: постменопауза, N+, ER- | 48% | 50% | 0.3 |
Полученные данные свидетельствуют, что применение СEF достоверно увеличивает продолжительность жизни лишь в группе А (у больных в пременопаузе с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы). В группе В и С общая выживаемость существенно не отличалась. Если объединить группы А и В (т.е. больных в пременопаузе), то общая выживаемость достоверно лучше у больных, получавших CEF (76% и 69%, р.=0.01). Таким образом, применение антрациклин-содержащих комбинаций улучшает результаты лечения в сравнении с CMF только у больных в пременопаузе.
Бельгийские коллеги представили исследование, в котором 777 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы назначали либо 6 курсов классического CMF, либо 8 курсов EC (эпирубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели), либо 8 курсов высокодозного ЕС (эпирубицин 100 мг/м2 и циклофосфан 830 мг/м2 каждые 3 недели) [7]. При среднем сроке наблюдения 50 месяцев безрецидивная выживаемость составила 71%, 64% и 74% соответственно, а общая выживаемость 86%, 78% и 86%. Разница статистически недостоверна для всех показателей. Таким образом, авторы сделали вывод, что проведение 6 курсов классического CMF равнозначно по эффективно 8 курсам EC в стандартных или повышенных дозах.
Суммируя представленные результаты, приходишь к выводу, что антрациклин-содержащие комбинации обладают минимальным преимуществом перед CMF. В исследовании Mouridsen и соавт. CEF увеличил общую выживаемость только у больных в пременопаузе. Критики этого исследования могут отметить, что в данном случае авторы использовали модификацию CMF, а не сам классический режим, что могло существенно сказаться на результатах лечения. Во втором исследовании классический CMF обладал одинаковой эффективностью с комбинацией CEF. Данные мета-анализа при оценке результатов лечения 7000 больных показали, что назначение антрациклин-содержащих комбинаций улучшает 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость примерно на 3 % [1]. Переход на антрациклин-содержащие комбинации стимулируется не сколько реальным выигрышем в эффективности, сколько простотой проведения адъювантной терапии и меньшей токсичностью (особенно это касается тошноты и рвоты) по сравнению с классическим CMF.
Адъювантная лучевая терапия после мастэктомии.
Этот вопрос остается постоянной зоной дебатов. Проведенный мета-анализ имеющихся в литературе данных показал, что проведение лучевой терапии на зону послеоперационного рубца, над- и подключичную, а также подмышечную область уменьшает число местных рецидивов, однако не оказывает влияния на общую выживаемость больных [8]. Только два недавно опубликованных исследования показали, что уменьшение числа местных рецидивов приводит улучшению общей выживаемости больных [9,10]. Данные исследования были подвергнуты серьезному критическому анализу. На основании имеющихся сегодня данных рекомендациями к проведения облучения после радикальной мастэктомии и подмышечной лимфаденэктомии являются больших размеров первичная опухоль (Т3) и число метастазов в подмышечных лимфоузлах более 3. Большинство онкологов осталось на позиции отказа от проведения послеоперационного облучения при числе пораженных лимфоузлов 3 и менее.
Доктор Ragaz представил углубленный анализ своего исследования по применению облучения после мастэктомии [11]. В группе больных с числом метастазов в подмышечный лимфоузлах от 1 до3 проведение облучения улучшило общую выживаемость на 11%. Однако, когда эти больные были разделены на две группы в зависимости от морфологических признаков прорастания опухолью капсулы лимфоузла, то оказалось, что проведение лучевой терапии значительно улучшило результаты лечения у больных именно с признаками прорастания (с 39% до 65%). Отсюда авторы сделали вывод, что еще одним показанием к проведению послеоперационной лучевой терапии у больных с числом подмышечных метастазов менее 4 являются морфологические признаки прорастания опухолью капсулы лимфоузла.
Литература.
1. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet; 352(9132):930-42 1998.
2. Ejlertsen B, Dombernowsky P, Mouridsen HT, et al: Comparable effect of ovarian ablation (OA) and CMF chemotherapy in premenopausal hormone receptor positive breast cancer patients (PRP) [Abstract 248]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
3. Jakesz R, Hausmaninger H, Samonigg H, et al: Comparison of adjuvant therapy with goserelin vs. CMF in premenopausal stage I and II hormone-responsive breast cancer: Four-year results of Austrian Breast Cancer Study [Abstract 250]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.
4. Rutqvist LE: Zoladex and tamoxifen as adjuvant therapy in premenopausal breast cancer: A randomized trial by the Cancer Research Campaign (C.R.C) Breast Cancer Trials Group, the Stockholm Breast Cancer Study Group, the South-East Sweden Breast Cancer Group & the Gruppo Interdiciplinare Valutazione Interventi in Oncologia (G.I.V.I.O) [Abstract 251]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.
5. Davidson N, O'Neill A, Vukov A, et al: Effect of chemohormonal therapy in premenopausal, node (+), receptor (+) breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group phase III intergroup trial(E5188, INT-0101) [Abstract 249]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.
6. Mouridsen H, Andersen J, Andersson M, et al: Adjuvant anthracycline in breast cancer. Improved outcome in premenopausal patients following substitution of methotrexate in the CMF combination with epirubicin [Abstract 254]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.
7. Di Leo A, Larsimont D, Beaduin M, et al: CMF or anthracycline-based adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients: 4 year results of a Belgian randomised clinical trial with predictive markers analysis [Abstract 258]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.
8. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials. N Engl J Med 1995;333:1445-1455.
9. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 1997;337:949-955.
10. Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1997;337:956-962. Pierce LJ, Lichter AS. Defining the role of post-mastectomy radiotherapy: the new evidence. Oncology 1996;10:991-1002.
11. Ragaz J, Jackson S, Le N, et al: Postmastectomy radiation (RT) outcome in node (N) positive breast cancer patients among N 1-3 versus N4+ subset: impact of extracapsular spread (ES): Update of the British Columbia randomized trial [Abstract 274]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
