15-18 мая 1999 г., Атланта, США
Булат Ю.В.
За более чем 20-летнюю историю внедрения различных схем и режимов комбинированной химиотерапии при меланоме достигнуты незначительные успехи в плане увеличения частоты положительных эффектов и продолжительности жизни. Saxman et al. [1] приводят окончательные результаты III фазы, проведенной ECOG по сравнению монотерапии дакарбазином и Dartmouth режима, включающего применение кармустина, цисплатина, дакарбазина и тамоксифена. Исследователями было рандомизировано 240 пациентов, 121 из которых получали дакарбазин, а 119 – комбинацию. При монотерапии полные регрессии не были отмечены; у 12 были частичные регрессии. У пациентов, получавших Dartmouth режим, были 2 полные и 20 частичных регрессий. Средняя выживаемость составила 6,3 и 7,7 месяцев соответственно. Среди пациентов с мягкотканными метастазами частота положительных объективных ответов при применении комбинации составила 32%, а при монотерапии дакарбазином – только 14% (разница статистически недостоверна).
Отсутствие статистически достоверной разницы в частоте эффектов и выживаемости среди пациентов этих 2 групп позволило авторам сделать вывод о том, что Dartmouth режим не должен использоваться в качестве рутинной терапии пациентов с диссеминированной меланомой и что дакарбазин остается стандартом лечения, с которым следует сравнивать новые схемы лекарственной терапии.
Middleton et al. [2] сравнивали дакарбазин с темозоломидом – новым алкилирующим агентом, способным метаболизировать в MTIC при физиологическом pH, и обладающим свойством проникать в ЦНС. Препарат недавно был апробирован для лечения астроцитом и является многообещающим в отношении предотвращения метастазирования в головной мозг после успешного лечения метастатической болезни с использованием отдельных современных схем. Авторы рандомизировали 305 пациентов на лечение темозоломидом перорально по 200 мг/м2 5 дней либо дакарбазином по 250 мг/м2 внутривенно 5 дней. Частота эффектов составила 14,1% и 12,2%, а средняя продолжительность жизни – 7,69 месяцев и 6,37 месяцев соответственно. Качество жизни и частота токсичности III-IV ст. были одинаковы. Несмотря на равную эффективность двух препаратов, авторы надеются на то, что благоприятные особенности фармакокинетики и способность темозоломида проникать в ЦНС выльются в будущем в клиническое преимущество.
В этом контексте представляет интерес исследование проведенное Summers et al. [3], которые оценили частоту метастазирования в головной мозг у пациентов, получавших с эффектом монотерапию дакарбазином или темозоломидом. Она оказалась существенно ниже при применении последнего. Авторы считают, что этот факт может послужить обоснованием для включения темозоломида в состав схем биохимиотерапии, при применении которых у ответивших на лечение часто регистрируются метастазы в головной мозг.
Ряд недавних исследований был посвящен изучению умеренных доз IL-2, которые вводили подкожно или внутривенно в комбинации с другими цитокинами или цитостатиками. В ходе одного из них были получены данные, согласно которым подкожно введенные низкие дозы IL-2 лучше переносимы, чем высокодозные режимы в стационарных условиях. Однако в ходе одного рандомизированного исследования было показано, что частота эффектов при этом ниже, чем при внутривенном применении более высоких доз IL-2. Таким образом, более высокие дозы IL-2 могут быть необходимыми для достижения длительных ответов при меланоме.
Flaherty et al. [4] сравнили режим биохимиотерапии, включающий внутривенное болюсное применение IL-2 в амбулаторных условиях, с аналогичным режимом, предусматривающим подкожное введение IL-2, у 82 больных. Общая частота эффектов при внутривенном введении составила 37%, а при подкожном – всего 19%. Гастроинтестинальная и гематологическая токсичность были более выраженными при внутривенном применении IL-2. Средняя выживаемость составила 10,6 месяцев при внутривенном и 8,2 месяца при подкожном введении. На основании вышеизложенного делается вывод о том, что в/в введение IL-2 в дозе 18 млн ЕД/м2/сут превосходит по эффективности п/к введение IL-2 в дозе 5 млн ЕД/м2 в качестве составной части режима биохимиотерапии и рассматривается Cytokine Working Group как компонент будущих рандомизированных исследований.
Keilholz et al. [5] представили промежуточный анализ исследования, в котором пациенты с диссеминированной меланомой получали дакарбазин, цисплатин, интерферон альфа с или без IL-2 в нисходящей (decrescendo) дозе. Частота объективных эффектов в обеих группах была одинаковой, но ниже, чем зарегистрированная в ходе других исследований по биохимиотерапии (22% с IL-2, 28% без IL-2; по 3 полных регрессии в каждой из групп). В то же время, среди пациентов, получавших биохимиотерапию с включением IL-2, к моменту составления сообщения было отмечено значительно меньше рецидивов, что, несмотря на более выраженную токсичность, свидетельствует о преимуществе данной комбинации.
Kamanabrou et al. [6] привели результаты использования сходного режима, который предусматривал наличие в составе комбинации кармустина. Частота эффектов была сравнимой с таковой при использовании других режимов биохимиотерапии и составила 38%. Среди 12 пациентов с полными регрессиями средняя выживаемость составила 33 месяца.
Dillman et al. [7] использовали режим амбулаторной химиоиммунотерапии включающий подкожное введение IL-2 у 28 больных, зафиксировав при этом 34% положительных эффектов. Средняя продолжительность жизни составила всего 9 месяцев, т.е. не превышала таковую при одной только химиотерапии.
Gonzalez et al. [8] оценили режим конкурентной биохимиотерапии, включающий цисплатин, винбластин, дакарбазин, продолжительные инфузии IL-2 и альфа интерферон у 43 пациентов. Авторы зарегистрировали 10 полных ремиссий, при общей частоте положительных эффектов 37%. 7 из 10 пациентов с полными регрессиями находятся в состоянии ремиссии от 3 до 32 месяцев.
Интригует предположение о том, что GM-CSF может обладать противоопухолевой активностью или усиливать таковую присущую дакарбазину. Эта гипотеза была проверена Ravaud et al. [9], которые провели рандомизированное исследование у 31 больного, используя только GM-CSF или сочетание дакарбазина с GM-CSF в течение 14 дней. Объективные эффекты не были отмечены, что по-видимому свидетельствует о том, что GM-CSF неэффективен при меланоме.
Фотемустин – цитостатик, продемонстрировавший противоопухолевую активность при меланоме, способный в больших концентрациях проникать через гематоэнцефалический барьер, но его применение может ассоциироваться с геморрагическими инсультами. Mohr et al. [10] показали в рандомизированном исследовании, проведенном у 76 больных, что сочетание фотемустина с облучением всего головного мозга при метастазах меланомы в головной мозг не улучшает частоту объективных эффектов и общую выживаемость в сравнение с одной химиотерапией.
Экспрессия BCL-2 отмечена у более чем 90% меланом резистентных к химиотерапии. Jansen B. et al. [11] сообщают предварительные результаты совместного использования DTIC в стандартном режиме и олигонуклеотида G3139 против BCL-2 (продемонстрировавшего в экспериментальных условиях способность вызывать апоптоз и замедлять рост ксенотрансплантатов меланомы человека, а также выраженную противоопухолевую активность при совместном применении с DTIC) в инфузионном режиме в течение 2 недель.
Авторы отметили следующие моменты: режим хорошо переносим, снижение экспрессии BCL-2 и исчезновение отдельных опухолевых поражений в процессе лечения. Предполагают, что такой тип комбинации в будущем может представить собой новый подход для улучшения результатов химиотерапии как меланомы, так и других опухолей, чья химиорезистентность может быть обусловлена высоким уровнем BCL-2.
Бриостатин-1 – макроциклический лактон, полученный из морского беспозвоночного Bugula neritina, с подтвержденной in vitro и in vivo противоопухолевой активностью в отношении меланомы В16, саркомы М5076 и карциномы легкого А549. Оказывает плейотропный эффект на мембранные рецепторы через воздействие на кальциевую и фосфолипидную протеинкиназу С. Вдобавок обладает гемопоэтической и иммуномодулирующей активностью. В ходе I фазы была показана противоопухолевая активность у больных с диссеминированной меланомой. Bedikian A. et al. [12] сообщают предварительные результаты II фазы, в рамках которой изучаются 2 инфузионных режима введения препарата – 72 часа 1 раз в 2 недели или 24 часа 1 раз в неделю; зарегистрирована одна частичная и несколько минимальных регрессий у 49 больных. Токсичность – миальгия, тошнота и рвота, слабость, запоры, гипертермия, диарея, анорексия. Гематологическая токсичность не отмечена. Исследование продолжается.
В ходе исследования, проведенного в Канаде Tozer R. et al. [13] также как и предыдущие авторы изучали 2 инфузионных режима введения препарата бриостатин-1. Выводы: эффективность при меланоме в изученных режимах – низкая, спектр токсичности такой же, гематологическая токсичность минимальная. Исследование закрыто.
В настоящее время изучаются различные режимы биохимиотерапии, в которых IL-2 вводится подкожно и в амбулаторных условиях. В этом случае доза IL-2 может быть ниже оптимальной отчасти в связи с тем, что при таком пути введения фармакологически эквивалентная доза и МПД препарата не установлены.
Eton et al. [14] изучали различные дозовые режимы подкожного введения IL-2 (6, 9, 12 и 15 млн ЕД/м2) после неудачного применения химиотерапии и интерферонов. Побочные явления: умеренная лихорадка, опухоль и индурация тканей в области инъекции препарата. Положительные эффекты отмечены при применении двух максимальных доз. Учитывая токсичность дозы 15 млн ЕД/м2, делают вывод о том, что доза 12 млн ЕД/м2 5 дней в неделю в течение 4 недель с интервалом в 6 недель, по-видимому, является максимально переносимой и останавливаются на ней для проведения II фазы.
Hakansson et al. [15] представили прогностические данные для пациентов, получающих биохимиотерапию. Они проанализировали клеточный состав инфильтратов вокруг опухолевых поражений в процессе проведения лечения с включением цисплатина, дакарбазина и альфа интерферона. Несмотря на небольшое число наблюдения, на основании полученных результатов создается впечатление, что уровень содержания CD4(+) в клеточных инфильтратах коррелирует с эффектом. Из 14 пациентов с высоким уровнем CD4(+) 11 ответили на лечение. В то же время, среди 11 пациентов с низким уровнем CD4(+) было лишь 3 ответивших.
Mann et al. [16], анализируя результаты лечения 213 пациентов, обнаружили существенные различия в выживаемости в зависимости от локализации кожных метастазов меланомы. Пациенты с первичным локорегиональным метастазированием (AJCC III) имеют значительно лучший прогноз, чем пациенты с отдаленными кожными метастазами (AJCC IV).
Aoyama et al. [17] указывают на то, что радикальное хирургическое удаление висцеральных метастазов меланомы глаза приводит к неожиданно продолжительному удлинению безрецидивного периода и существенному увеличению продолжительности жизни. Такие диагностические методы как КТ, УЗИ могут облегчить отбор больных для осуществления хирургических вмешательств.
Kirkwood et al. [18] представили предварительные результаты по сравнению высоких доз альфа интерферона (1 год по стандартному режиму Е1684), низких доз (по 3 млн ЕД п/к в течение 2 лет) и наблюдения у больных с меланомой Т4 или с метастазами в регионарные л/узлы. Различий в общей выживаемости при применении двух режимов введения интерферона не отмечено. В то же время, длительность безрецидивной выживаемости увеличивается при применении высоких доз интерферона.
Ряд исследователей представили результаты применения меланомных вакцин. Так, Shen et al. [19] сообщили о результатах адъювантной терапии группы пациентов с IB, IIA и IIB стадиями меланомы с использованием аллогенной вакцины совместно с БЦЖ и сравнили полученные результаты с ретроспективной контрольной группой, состоящей из 1218 больных. Общая выживаемость была значительно продлена при использовании вакцины и составила 80% и 68% соответственно.
В целом ряде сообщений представлены данные, согласно которым выявление циркулирующих клеток меланомы при помощи полимеразной цепной реакции (PCR) для меланомных антигенов тирозиназы, Melan-A/MART-1 и других маркеров коррелирует с стадией болезни и плохим прогнозом [20, 21].
Доказательства, свидетельствующие о том, что тирозиназная PCR является чувствительным маркером, указывающим на присутствие остаточной болезни после хирургического лечения меланомы, обнадеживают. Это может иметь значение в ходе предстоящих исследований по изучению вакцин в качестве адъювантной терапии.
IL-12 – цитокин, режим введения и лечебное значение которого при меланоме предстоит определить. Gajewski et al. [22] применили IL-12 подкожно с эскалацией дозы в сочетании с пульсированными Melan/Mart-1 Т-лимфоцитами для лечения 15 больных с метастатической меланомой, при этом зарегистрировав 1 частичную, 2 минимальные регрессии и 3 стабилизации процесса при минимальной токсичности.
Широкий круг сообщений посвящен генетическим проблемам при меланоме. Feller et al. [23] описывают ген TRAG-3, который экспрессирован на уровне мРНК в 78% клеточных линий меланомы и ответственен за резистентность к паклитакселу. Hansson et al. [24] обнаружили мутации CDK-N2A у значительного числа пациентов с множественными меланомами. При этом, большая часть их них была из семей, в которых ранее регистрировались случаи меланомы. Lee et al. [2086] обнаружили, что GSTT1 ассоциирован с риском развития in situ и инвазивной меланомы.
Литература.
1. Saxman SB, Meyers ML, Chapman PB, et al. A phase III multicenter randomized trial of DTIC, cisplatin, BCNU and tamoxifen versus DTIC alone in patients with metastatic melanoma [Abstract 2068]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
2. Middleton MR, Gore M, Tilgen W, et al. A randomized, phase III study of temozolomide (TMZ) versus dacarbazine (DTIC) in the treatment of patients with advanced, metastatic melanoma [Abstract 2069]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
3. Summers Y, Middleton MR, Calvert H, et al: Effect of temozolomide (TMZ) on central nervous system (CNS) relapse in patients with advanced melanoma [Abstract 2048]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
4. Flaherty LE, Atkins M, Sosman J, et al..Randomized phase II trial of chemotherapy and outpatient biotherapy with interleukin-2 (IL-2) and interferon alpha (IFN) in metastatic malignant melanoma (MMM) [Abstract 2070]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
5. Keilholz U, Punt CJA, Gore M, et al: Dacarbazine, cisplatin and interferon alpha with or without interleukin-2 in advanced melanoma: Interim analysis of EORTC trial 18951 [Abstract 2043]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
6. Kamanabrou D, Straub C, Heinsch M, et al: Sequential biochemotherapy of INF-a/IL-2, cisplatin (CDDP), dacarbazine (DTIC) and carmustine (BCNU): Result of a monocenter phase II study in 109 patients with advanced metastatic malignant melanoma (MMM) [Abstract 2044]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
7. Dillman R, Soori G, Schulof R, et al: Cancer biotherapy research group (CBRG) trial 94-11: Outpatient subcutaneous interleukin-2 (Proleukin) and interferon-alpha2b (Intron A) with combination chemotherapy plus tamoxifen in the treatment of metastatic melanoma [Abstract 2045]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
8. Gonzalez R, Becker M, Ianucci A, et al: Concurrent biochemotherapy with CVD/IL-2/interferon in stage IV melanoma [Abstract 2047]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
9. Ravaud A, Delaunay, Chevreau C, et al: GM-CSF versus GM-CSF+DTIC in first line chemotherapy for metastatic melanoma (MM): Randomized phase II trials [Abstract 2046]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
10. Mohr P, Mornex F, Thomas L, et al: Fotemustine chemotherapy with or without whole brain irradiation in patients with brain metastasis of malignant melanoma (French-German randomized phase III trial) [Abstract 2050]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
11. Jansen B, Wacheck V, Heere-Ress E, et al: A phase I-II study with dacarbazine and BCL-2 antisense oligonucleotide G3139 (GENTA) as a chemosensitizer in patients with advanced malignant melanoma [Abstract 2049]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
12. Bedikian A, Plager C, Papadopoulos N, et al: Phase II trial of bryostatin-1 in patients with melanoma [Abstract 2051]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
13. Tozer RG, Burdette-Radoux S, Belanger K, et al: NCIC CTG randomized phase II study of two schedules of bryostatin 1 (NSC339555) in patients with advanced malignant melanoma (IND.104) [Abstract 2052]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
14. Eton o, East M, Dedikian A, et al: Phase I trial of subcutaneous recombinant human interleukin-2 (IL2) in patients with metastatic melanoma [Abstract 2053]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
15. Hakansson A Gustafsson B, Krysander L, et al: Tumour-infiltrating lymphocytes, a predictive factor in metastatic malignant melanoma for response to chemoimmunotherapy [Abstract 2058]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
16. Mann GN, Chu DZJ, Chen Y, et al: Site-specific outcome in cutaneous recurrent melanoma [Abstract 2060]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
17. Aoyama T, Mastrangelo MJ, Berd D, et al: Survival benefit of surgical resection of metastatic uveal melanoma [Abstract 2061]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
18. Kirkwood J, Ibrahim J, Sondak V, et al. Preliminary analysis of the E1690/S9111/C9190 Intergroup Postoperative Adjuvant Trial of High- and Low-Dose IFNa2b (HDI and LDI) in High-Risk Primary or Lymph Node Metastatic Melanoma [Abstract 2072]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
19. Shen P, Foshag L, Essner R, et al: Postoperative adjuvant therapy using a polyvalent melanoma vaccine improves overall survival of patients with primary melanoma [Abstract 2059]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
20. Palmieri G, Strazzullo M, Ascierto PA, et al: PCR-positive mRNAs in peripheral blood of patients with malignant melanoma as an effective tumor progression marker [Abstract 2077]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
21. Mellado B, Gutierrez L, Castel T, et al: High risk of relapse and death in long-term clinically disease-free melanoma patients with malignant cells in blood detected by tyrosinase RT-PCR [Abstract 2076]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
22. Gajewski TF, Fallarino F, Vogelzang N, et al: Effective melanoma antigen vaccination without dendritic cells (DC): A phase I study of immunization with Mage3 or Melan-A peptide-pulsed autologous PBMC plus RhIL-12 [Abstract 2081]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
23. Feller AJ, Duan Z, Toh HC, et al: TRAG-3, a novel gene, is overexpressed in the majority of melanoma cell lines and malignant melanoma [Abstract 2083]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
24. Hansson J, Platz A, Stierner U, et al: CDKN2A germline mutations in individuals with multiple cutaneous melanomas [Abstract 2085]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
25. Lee JE, Cheng L, Mansfield PF, et al: GSTT1 And GSTM1 polymorphisms and risk of melanoma.[Abstract 2068]. American Society of Clinical Oncology, 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.
