15.04.2024
Гигантоклеточная опухоль кости (ГКОК) впервые описана английским придворным хирургом сэром Эстли Купером еще в 1818 году. Опухоль представляет собой локально агрессивное первичное новообразование кости, состоящее из гигантских многоядерных клеток, по своей природе представляющих остеокласты, и неопластических одноядерных стромальных клеток из примитивных мезенхимальных стромальных клеток, которые обладают характеристиками предшественников остеобластов. Ранее для обозначения ГКОК использовали различные названия: остеобластокластома, остеокластома, миелоидная саркома, опухоль из миелоплаксов. [1].
Эпидемиология, локализация, клинические проявления и особенности диагностики
На долю ГКОК приходится порядка 3-5% в структуре всех опухолей костей и до 15-20% среди доброкачественных новообразований костей. До 80% ГКОК возникает у пациентов в возрасте 20-50 лет с пиком заболеваемости на третьем десятилетии жизни, несколько чаще встречается у женщин. При этом ГКОК характеризуется достаточно благоприятным прогнозом: 5-летняя ОВ составляет 82,3%, 10-летняя ОВ – 80,1%. Факторы риска неизвестны. Есть сообщения о предрасположенности к образованию ГКОК у пациентов с болезнью Педжета костей, синдромами Ульриха-Нунан, Горлина-Гольца или Яффе-Кампаначчи. Около 96% случаев ГКОГ ассоциированы с мутацией в гене H3F3A (обычно pG34W) [1].
В большинстве случаев ГКОК возникает в метафизарно-эпифизарной зоне длинных трубчатых костей, при этом примерно 40-50% всех случаев регистрируются в трубчатых костях, формирующих коленный сустав (по некоторым данным – до 70%), и это может быть одним из важных моментов для дифференциальной диагностики с другими костными новообразованиями. На кости, формирующие локтевой и плечевой суставы, приходится по 5-10% случаев ГКОК. В костях осевого скелета, плоских, мелких трубчатых костях, костях стопы и в сесамовидных костях ГКОК выявляется значительно реже (не более 5% для каждой локализации). В 1% всех случаев выявляется множественная форма ГКОК, при которой поражаются, как правило, смежные кости суставов [2].
Клинические проявления ГКОК неспецифичны и, как правило, развиваются в течение длительного времени. ГКОК может сопровождаться болью в области поражения, припухлостью и деформацией кости, нарушением двигательной функции сустава, неврологическими нарушениями, появлением венозного рисунка на коже. По данным рентгенологических методов исследования ГКОК имеет характерную кистозно-солидную структуру с различным соотношением компонентов, проявляется зоной остеолитической деструкции с четкими, неровными контурами, которая в большинстве случаев расположена эксцентрично и может быть отграничена от неизмененной кости полосой (зоной) остеосклероза. Для ГКОК характерны патогномоничные рентгенологические симптомы, такие как подрытие, истончение и «вздутие» (периостальная скорлупа) коркового слоя. Нередко встречается симптом «писчего пера» по краю опухоли [3]. В 5-12% случаев ГКОК осложняется патологическим переломом. Для подтверждения диагноза ГКОК необходимо выполнение биопсии новообразования с гистологическим исследованием.
Патогенез ГКОК
В норме остеогенез является динамическим процессом с непрерывным ремоделированием костной ткани, при котором процессы остеорезорбции и остеообразования уравновешивают друг друга. Оба процесса тесно взаимосвязаны и являются результатом клеточного взаимодействия остеобластов и остеокластов, берущих начало от клеток предшественников различных линий: остеобласты – от мезенхимальных стволовых клеток, остеокласты – от макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/OPG – ключевое звено гомеостаза костной ткани, регулирующее дифференцировку остеокластов и остеолиз. Основой этой системы является рецептор-активатор ядерного транскрипционного фактора каппа-B (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B, RANK), который представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый клетками-предшественниками и зрелыми остеокластами. Лиганд, связывающийся с внеклеточным доменом RANK (RANKL), представляет собой трансмембранный белок, принадлежащий к семейству TNF (tumor necrosis factor), экспрессируется стромальными клетками костного микроокружения, включая остеобласты. Связывание RANKL с RANK приводит к инициации остеокластогенеза и активации зрелых остеокластов. Природный антагонист RANKL – остеопротегерин (OPG), секретируемый стромальными клетками костного мозга и остеобластами, блокирует взаимодействие RANK с RANKL, связывая последний и подавляя таким образом активацию остеокластогенеза [4].
В ГКОК неопластические стромальные клетки обладают фенотипом незрелых остеобластов, синтезирующих различные цитокины и молекулярные факторы, усиливающие продукцию и экспрессию RANKL стромальными клетками костного микроокружения, включая остеобласты. Дисбаланс регуляторной системы приводит к чрезмерной активации остеокластогенеза путем дифференцировки моноцитов и макрофагов в зрелые остеокласты, а также формированию гигантских многоядерных остеокластоподобных клеток, имеющих выраженную остеолитическую активность [5].
Лечение ГКОК
В лечении ГКОК традиционно используются хирургический, лучевой и лекарственный методы, все большее распространение приобретает комплексный подход.
При планировании хирургического лечения предпочтение отдается органосохраняющим операциям, таким как «агрессивный» кюретаж, резекция пораженного участка кости с замещением дефекта, резекция участка кости с одномоментным эндопротезированием резецированной кости и смежного сустава. При этом в от 15% до 50% случаев наблюдается рецидив заболевания в течение 2 лет после хирургического лечения [6]. Более масштабные хирургические вмешательства носят инвалидизирующий характер.
Применение лучевой терапии возможно с паллиативной целью для снятия костных болей, однако при этом увеличивается риск злокачественной трансформации ГКОК в радиоиндуцированную саркому [7].
Что касается лекарственной терапии, ГКОК нечувствительна к цитостатикам и гормональным препаратам. Сходство между клетками ГКОК и остеокластами обусловили экспериментальное использование адъювантных бисфосфонатов при ГКО. Однако в настоящее время есть очень ограниченные данные, подтверждающие эффективность бисфосфонатов при ГКО, и они не одобрены для применения по этому показанию. Несколько ретроспективных исследований серий случаев указывают на то, что может быть получена клиническая польза, хотя количество пациентов очень мало, данные не были получены в рандомизированных контролируемых исследованиях, а популяции пациентов и протоколы лечения сильно варьировали.
При этом молекулярные патогенетические механизмы формирования ГКОК обуславливают эффективность при данной опухоли таргетного препарата деносумаб (120 мг) – рекомбинантного моноклонального антитела, обладающего высокой аффинностью и специфичностью к RANK-лиганду, широко используемого в онкологии при метастазах солидных опухолей в кости. Связываясь с RANKL, деносумаб блокирует его взаимодействие с RANK, ингибируя образование, активацию и продолжительность жизни остеокластов. В результате уменьшается интенсивность костной резорбции и увеличивается масса и прочность костной ткани [5]. При ГКОК деносумаб часто применяется в неоадъювантном режиме при «потенциально резектабельных» ГКОК, например, с локализацией в сложных анатомических областях, таких как кости таза и осевого скелета, или массивном мягкотканном компоненте и/или крупном размере первичной опухоли, т.е. в тех случаях, когда выполнить радикальную операцию в данное время не представляется возможным или она будет носить заведомо калечащий характер. Также препарат назначают при неоперабельных и метастатических процессах и противопоказаниях к хирургическому лечению [8].
Клинические исследования
Наиболее масштабным и информативным для оценки эффективности деносумаба при резектабельной, а также рецидивирующей или нерезектабельной ГКОК является открытое исследование II фазы NCT00680992 (n=532) [5]. У пациентов, включенных в исследование, при проведении неоадъювантной терапии ГКОК в 63% исходно неоперабельных случаев стало возможно выполнить хирургическое вмешательство, в 40% при операбельных процессах были выполнены менее обширные операции. Медиана времени до операции составила 9,2 месяца, медиана времени до прогрессирования заболевания или рецидива не была достигнута. Вероятность прогрессирования заболевания или рецидива составила 5,6% в 1 год, 28,1% на 2-м году и 40,8 % на 3-м году. Частота послеоперационных рецидивов составила 27%. Большинство пациентов получали лечение в течение около 6 месяцев. При несомненной пользе от предоперационного применения деносумаба оптимальная продолжительность предоперационного применения деносумаба до сих пор не определена. Во многих работах продолжительность предоперационного лечения ограничена временным минимумом, необходимым для проведения органосохранного объема хирургического лечения.
В результате лечения рецидивирующей и неоперабельной ГКОК деносумабом у 65% пациентов наблюдался объективный ответ опухоли, у 99% – контроль заболевания, отмечено быстрое и клинически значимое облегчение боли. Препарат хорошо переносился пациентами при длительном применении, нежелательные явления соответствовали известному профилю безопасности. Тем не менее, в среднем через 8 месяцев (от 7 до 15) после прекращения введения деносумаба у 40% пациентов с ГКО наблюдалось прогрессирование заболевания.
Рекомендуемая доза препарата деносумаб при ГКОК – одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения [9]. В исследовании II фазы пациенты, которым была выполнена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования. Состояние пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, течение заболевания которых контролируется препаратом деносумаб, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали, однако ограниченные данные у этих пациентов не указывают на синдром отмены после прекращения лечения.
Итак, и в клинических исследованиях, и на практике деносумаб демонстрирует эффективность при ГКОК благодаря механизму действия, блокирующему механизмы пролиферации именно данной конкретной опухоли. Тем не менее, публикации, посвященные данной опухоли, не особенно многочисленны и посвящены анализу, как правило, небольших групп пациентов или же отдельным клиническим случаям. При этом остаются открытыми такие вопросы, как длительность неоадъювантного лечения, целесообразность адъювантной лекарственной терапии, учитывая высокую частоту рецидива, безопасность длительного применения деносумаба.
Уважаемые коллеги, мы будем рады, если вы поделитесь своим опытом и мнениями по поводу лекарственного лечения ГКОК. Какие специалисты в ваших регионах ведут пациентов с гигантоклеточными опухолями? Есть ли взаимодействие с хирургами в мультидисциплинарной команде?
Список литературы:
При поддержке компании Амджен
Здравствуйте! Я веду в течении года пациентку с ГКОК, после операции рецидив, в наст время на терапии деносумабом более 2 лет, режим введения деносумаба 1 раз в 3 месяца. Это правильно? Спасибо.
Многие ведут так пациентов с ГКОК, но данный редкий режим вне инструкции, off label. Согласно инструкции рекомендуемая доза препарата при ГКОК- одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро , живот или плечо, с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения. Доказательств эффективности более редкого режима введения деносумаба 120 мг при ГКОК еще не получены.
Добрый день, вам надо уточнить у онкоортопедов операбельность данного случая. Судя по всему или пациент не настроен на операцию, или локализация опухоли ассоциирована с высоким риском послеоперационных осложнений. Поддерживающий режим нашел хорошее место в реальной практике для таких случаев, но из-за редкости они должны наблюдаться в профильных федеральных центрах для адекватной оценки эффективности и безопасности. Данных режим хорошо описан в зарубежной литературе, представлен в результатах дис.работы НМИЦ Блохина и отражены в рекомендациях РФ, в том числе RUSSCO. Но, еще раз, лучше их наблюдать в центрах с наибольшей доказательной базой, тк осложнения на деносумабе вещь очень редкая, но не менее неприятная
Здравствуйте, Любовь Юрьевна! В исследовании которое вы приводите, пациенты получившие неоадъювантный этап деносумабом после операции продолжили адъювантную терапию? И если да, то в течение какого времени?
В данном исследовании та группа пациентов, которым была проведена операция, получала деносумаб в адьювантном режиме в течение 6 курсов.
