02.04.2024
Одним из частых и ухудшающих качество жизни наших пациентов осложнений на фоне лечения капецитабином является ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), выражающийся в покраснении, отеке и появления трещин на коже с выраженным болевым синдромом при механическом воздействии на воспаленные участки. Хотя патогенез ЛПС до конца не изучен, он может быть обусловлен повреждением глубоких капилляров на подошвах стоп и ладонях рук, что приводит к реакции воспалительного типа, связанной с повышенной активностью ферментов циклооксигеназы-2 (ЦОК-2). Вероятно, возникновение ЛПС может быть связано с нарушением нормального метаболизма капецитабина ферментами тимидинфосфорилаза и дигидропиримидиндегидрогеназа в тканях и печени. Попытки использовать локальное применение кремов с витамином А или мочевиной оказывали лишь слабый симптоматический эффект, но не предотвращали развитие самого осложнения. С учетом вовлеченности в развитие ЛПС ЦОК-2 представлялось перспективным использование ингибиторов этого фермента для профилактики и лечения этого осложнения. В рандомизированном исследовании при лечении 139 больных капецитабином пероральный прием ингибитора ЦОК-2 целекоксиба достоверно снижал частоту ЛПС 2-3 степени с 29,6% в контрольной группе до 14,7% [1]. Однако целекоксиб не рекомендован к широкому применению в связи с проблемами безопасности приема препарата вследствие возможного развития сердечно-сосудистых (инфаркт миокарда, инсульты) и желудочно-кишечных (мукозиты, острые язвы с возможным желудочным или кишечным кровотечением) осложнений. Поэтому перспективным представлялось изучить влияние локального применения другого ингибитора ЦОК-2 – диклофенака, широко используемого для лечения различных воспалительных процессов суставов и мягких тканей.
В исследование предполагалось заслепленно рандомизировать больных, получавших капецитабин, в группу локального назначения диклофенака или плацебо [2]. Гель диклофенака в концентрации 1% наносился 2 раза в день в дозе 1 г (примерно размер дистальной фаланги мизинца) на чистую сухую кожу обеих рук как на ладонной, так и на тыльной поверхностях, не имеющую порезов, открытых ран, инфекций и сыпи. Лечение диклофенаком начинали одновременно с приемом капецитабина и продолжали в течение 12 недель. Оценивалась частота и выраженность ладонного синдрома 2-3 степени. В качестве плацебо использовался питательный крем.
В исследование было включено 319 больных, из которых большинство участников составляли женщины (71,1%), а наиболее частым диагнозом был рак молочной железы (56,3%). Среди пациентов с раком ЖКТ наиболее частым первичным был колоректальный рак (55,6%). В целом 58,9% получали комбинированную химиотерапию, а остальные получали капецитабин в качестве монотерапии. В подгруппе комбинированной химиотерапии оксалиплатин был наиболее частым химиотерапевтическим препаратом, используемым с капецитабином.
По истечении 12 недель у 25 пациентов (9,5%) развился ладонный синдром 2-3 степени, из которых 5 (3,8%) были в группе диклофенака и 20 (15,0%) в группе плацебо (P=0,003). В группе диклофенака ладонный синдром 2 и 3 степени наблюдался у 2 (1,5%) и 3 (2,3%) пациентов соответственно, тогда как в группе плацебо распределение составило 13 (9,8%) и 7 (5,3%) пациентов. Ладонный синдром 1-3 степени наблюдался у 8 (6,1%) пациентов в группе диклофенака и у 24 (18,1%) пациентов в группе плацебо. Снижение дозы капецитабина из-за ладонного синдрома наблюдалось реже в группе диклофенака, чем в группе плацебо (3,8% против 13,5%). Не было выявлено влияния пола пациентов, типа химиотерапии, локализации опухоли на эффект диклофенака в предотвращении ладонного синдрома.
Данное исследование обладает рядом недостатков. Оценка влияния диклофенака произведена в течение первых 12 недель лечения, и неизвестно, что случилось с пациентами после этого срока. Кроме того, несмотря на название исследования, применение диклофенака и оценка ЛПС ограничились только руками. Это объясняется авторами более высокой частотой ладонного синдрома на фоне капецитабина, обусловленной высокой концентрации тимидинфосфорилазы в ладонях, фермента, ответственного за превращение капецитабина в его активную форму – фторурацил.
Все это не должно ограничивать возможность назначения диклофенака в виде геля для профилактики и лечения ЛПС на фоне отсутствия эффективных препаратов. На рынке доступны несколько препаратов диклофенака в виде геля с концентрацией 1% (Вольтарен, Диклофенак-Тева, Диклофарм), которые могут быть использованы для совместного применения с капецитабином и накопления своего собственного опыта.
Литература:
