24.09.2018
Последние мои публикации были посвящены результатам применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Результаты исследований, доложенные на прошедших конгрессах AACR и ASCO в этом году, полностью изменили наше представление о характере ее проведения.
Уместно вспомнить, что еще в декабре 2016 года схема лечения метастатического НМРЛ была предельна проста. Больные аденокарциномой с активирующими мутациями были кандидатами для получения таргетных препаратов. В случае прогрессирования после ингибиторов тирозинкиназы больным было показано назначение химиотерапии. Остальные больные НМРЛ были кандидатами для получения химиотерапии. У больных аденокарциномой в качестве химиотерапии первой линии преимущественно назначали комбинации цисплатина и пеметрекседа или карбоплатина и паклитаксела. У больных плоскоклеточным раком в качестве химиотерапии первой линии назначали комбинацию цисплатина и гемцитабина или цисплатина и паклитаксела. В случае прогрессирования больным назначали вторую линию препаратами пеметрексед или доцетаксел.
Все изменилось в декабре 2016 года, когда стали доступны результаты исследования KEYNOTE 024, в котором проводили сравнение между ингибитором PD-1 пембролизумабом и химиотерапией в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 50%. Столь высокая экспрессия PD-L1 диагностируется у 25-30% больных НМРЛ независимо от гистологии опухоли. Назначение пембролизумаба в первой линии достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 50% и риск смерти на 37% по сравнению с химиотерапией [1]. Медиана продолжительности жизни в группе пембролизумаба достигла 30,0 мес. по сравнению с 14,2 мес. в группе химиотерапии при одновременной лучшей переносимости лечения [2]. В связи с этим пембролизумаб был рекомендован в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных как аденокарциномой, так и плоскоклеточным раком с высокой экспрессией PD-L1. Ни ниволумаб, ни атезолизумаб в монотерапии не смогли продемонстрировать преимущество перед химиотерапией у больных НМРЛ.
В исследовании KEYNOTE 189 у больных аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба. Комбинация пембролизумаба и химиотерапии продемонстрировала лучшие отдаленные результаты по сравнению с химиотерапией только, достоверно уменьшив относительный риск прогрессирования и смерти на 48% и 51% соответственно [3]. Преимущество комбинации отмечено во всех изученных подгруппах, в том числе и у больных с различной экспрессией PD-L1. Относительный риск смерти при добавлении пембролизумаба был снижен на 41% в группе с отсутствием экспрессии PD-L1, на 45% – в группе с экспрессией PD-L1 1-49% и на 58% – в группе с экспрессией более 50%. Остается неясным, есть ли выигрыш от использования комбинации химиотерапии и пембролизумаба в сравнении с пембролизумабом только, который в монотерапии показал прекрасные результаты у больных с высокой экспрессией PD-L1. При этом большинство специалистов рекомендуют монотерапию пембролизумабом у больных с высокой экспрессией, резервируя использование комбинации с химиотерапией для больных аденокарциномой с низкой экспрессией (менее 50%) или ее отсутствием.
В исследовании iMPower 150 у больных с аденокарциномой независимо от экспрессии PD-L1 оценена целесообразность добавления атезолизумаба к комбинации химиотерапии и бевацизумаба. При медиане наблюдения 9,5 мес. добавление атезолизумаба достоверно уменьшило относительный риск прогрессирования на 38% и риск смерти на 22% по сравнению с комбинацией химиотерапии и только бевацизумаба [4]. Улучшение результатов лечения при добавлении атезолизумаба было отмечено у всех больных, независимо от уровня экспрессии PD-L1. Интерес представляет наблюдение о высокой активности комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и химиотерапии у больных с активирующими мутациями при прогрессировании на фоне ингибиторов тирозинкиназы.
Оставалась еще одна группа больных, для которой требовалось определить эффективность иммунотерапии в первой линии. Это больные с плоскоклеточным раком и экспрессией PD-L1 менее 50%. В исследовании KEYNOTE-407 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба у больных IIIb-IV стадией плоскоклеточного рака независимо от уровня экспрессии PD-L1. При медиане наблюдения 8 месяцев назначение комбинации привело к снижению относительного риска смерти на 36% и прогрессирования на 44% по сравнению с химиотерапией [5]. Увеличение продолжительности жизни при добавлении пембролизумаба наблюдалось во всех анализируемых подгруппах, в том числе и при различной экспрессии PD-L1. Сделан предварительный вывод, что добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно и существенно улучшает отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1. Полученные результаты являются серьезным аргументом для регистрации комбинации пембролизумаба и химиотерапии в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных плоскоклеточным раком с низкой экспрессией PD-L1.
Для больных плоскоклеточным раком независимо от уровня экспрессии PD-L1 в исследовании iMpower 131 проведено сравнение химиотерапии и комбинации химиотерапии и атезолизумаба. При медиане наблюдения 17 мес. добавление атезолизумаба к химиотерапии уменьшило относительный риск прогрессирования на 29% по сравнению с только химиотерапией, не оказав влияния на показатели общей выживаемости [6].
Рисунок 1. Тактика лечения больных метастатическим НМРЛ (по результатам проведенных исследований).
Таким образом, проведенные исследования изменили рекомендации по выбору первой линии системной терапии у больных НМРЛ (рис. 1). Химиотерапия, которая была до недавнего времени основным методом лечения этих больных, потеряла свое самостоятельное значение. У больных с высокой экспрессией PD-L1, вероятно, достаточно назначения одного пембролизумаба. У больных с аденокарциномой и низкой экспрессией PD-L1 показано назначение пембролизумаба и химиотерапии или комбинации атезолизумаба, бевацизумаба и химиотерапии. У больных с плоскоклеточным раком и низкой экспрессией PD-L1 рекомендовано назначения комбинации пембролизумаба и химиотерапии. Возможно, для этой группы больных будет рекомендована комбинация атезолизумаба и химиотерапии.
Теперь для определения тактики лечения нам необходимо кроме гистологии и наличия активирующих мутаций в опухоли знать уровень экспрессии PD-L1. Российское общество клинической онкологии в рамках программы молекулярно-генетической диагностики (www.cancergenome.ru) начало определение экспрессии PD-L1 в опухоли. Хочется надеяться, что использование моноклональных антител ингибиторов контрольных точек иммунного ответа отдельно или совместно с химиотерапией станут доступны и российским онкологам, что непременно приведет к существенному улучшению отдаленных результатов лечения больных метастатическим НМРЛ.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, пембролизумаб, атезолизумаб, химиотерапия.
Литература:
